Der durch die RAF-Mitogen-Proteinkinase aktivierte Signalweg (BRAF/MAP2K/ERK) ist entscheidend am Axonwachstum im Nervensystem während der Entwicklung eines Organismus beteiligt. Darüber hinaus wird vermutet, dass dieser Weg auch für die Regeneration von Axonen im ausgereiften PNS und ZNS bedeutsam ist, insbesondere nach Stimulation durch Wachstumsfaktoren. In einer Arbeit, die letztes Jahr in Science Translational Medicine erschienen ist, zeigen nun Francesco Boato und Kollegen, dass durch die selektive Aktivierung von B-Raf in Neuronen der Lamina V im motorischen Kortex die Regeneration langer Axone in der Pyramidenbahn signifikant verbessert wird. Diese Axone regenerieren normalerweise in nur sehr geringem Ausmaß, ihr Wachstum lässt sich aber durch genetische Manipulationen in Tiermodellen stimulieren.
Die nun durchgeführten Experimente gehen auf Beobachtungen in Zellkulturen zurück, in denen eine hochfrequente Stimulation (Depolarisation) von Neuronen des Hippocampus den BRAF/MAP2K/ERK-Signalweg und das Neuritenwachstum aktiviert. In Analogie zu dieser Methode wurde in der aktuellen Arbeit eine repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) nach einer Querschnittsläsion in der Maus angewendet. Bei der rTMS handelt es sich um eine nicht-invasive Technik, die durch Induktion ein elektrisches Feld erzeugt und heute schon zur Behandlung von schweren depressiven Störungen und Schmerzsyndromen eingesetzt wird. Dabei erhöht rTMS den BDNF-Spiegel im Gehirn, verstärkt die synaptische Plastizität und verbessert den Energiestoffwechsel und damit auch das Gedächtnis (s. mein Blogbeitrag vom 12.01.2023).
Unklarheit besteht allerdings darüber, ob eine rTMS wirklich die Regeneration verletzter Nervenfasern und die Sprossung von intakten Axonen im ZNS nach Verletzung fördern kann. Die Autoren stellten in ihrer Arbeit nun aber überzeugend dar, dass eine Aktivierung des BRAF/MAP2K/ERK-Signalwegs durch genetische Manipulation oder durch Hochfrequenz-rTMS ein robustes Auswachsen von läsionierten Axonen im Rückenmark fördert und dadurch die Feinmotorik betroffener Tiere verbessert. Mittels Genexpressions-Analyse haben sie eine Reihe von Transkriptionsfaktoren nachgewiesen, die mit einer erfolgreicher Axonregeneration im Zebrafisch korrelierten, d.h. vermutlich wird über die B-Raf-Stimulation ein intrinsisches, proregeneratives genetisches Programm aktiviert, das durch BDNF, aber auch durch TGFs und FGFs induziert werden kann (diese Faktoren waren sämtlich in B-Raf-aktivierten Nervenzellen der Pyramidenbahn vermehrt nachweisbar).
Die vorliegenden Ergebnisse öffnen daher die Tür für die Erstellung von Stimulationsprotokollen, um axonale Regeneration im ZNS zu induzieren. Sollten diese Studien erfolgreich sein, wird die rTMS als nicht-invasive und risikoarme Behandlungsoption, evtl. in Kombination mit weiteren Interventionen, bei Querschnitts-Patienten sicher Anwendung finden.
Referenz:
Boato F, Guan X, Zhu Y, …, Edwards DJ, Zhong J (2023) Activation of MAP2K signaling by genetic engineering or HF-rTMS promotes corticospinal axon sprouting and functional regeneration. Science Translational Medicine 15:eabq6885
Bildnachweis: Fig. 1 aus Boato et al. (2023) Science Translational Medicine 15:eabq6885
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