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Eine Kombination von Gemfibrozil und Retinsäure reduziert die Amyloid-Belastung beim Alzheimer


Die Alzheimer-Krankheit stellt eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung dar, die mit Gedächtnisstörungen und kognitiven Beeinträchtigungen einhergeht. Neuropathologische Kennzeichen stellen insbesondere die senilen Plaques, die fibrilläres β-Amyloid (Aβ40/42) enthalten, und die neurofibrillären tangles dar. Letztere entstehen durch eine vermehrte Phosphorylierung von Tau-Proteinen, die besonders in der Hirnrinde und im Hippocampus des Schläfenlappens nachweisbar sind.


Es wird angenommen, dass eine Beseitigung von Aβ-Amyloid aus dem Gehirn das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit verlangsamt. Das kann über eine Antikörper-Therapie erfolgen, die Aβ-Vorstufen bindet, aber auch über eine Stimulation von Gliazellen, die Aβ aufnimmt (phagozytiert). Obwohl bekannt ist, dass die hirneigenständige Mikroglia eine wichtige Rolle bei der Aβ-Clearance spielt, sind zahlenmäßig die Astrozyten weitaus relevanter. Sie eignen sich daher besonders zur Beseitigung der zerebralen Aβ-Belastung.


Über Medikamente, die zur Stimulation der astrozytären Aβ-Clearance eingesetzt werden können, ist bisher nur wenig bekannt. Gemfibrozil (GFB) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Fibrate, der zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen verwendet wird. Dieser kann mit Retinsäure (RA) kombiniert werden, ein Vitamin-A-Derivat, das die Expression einer Vielzahl von Zielgenen reguliert. Die Kombination aus GFB und RA induziert in niedrigen Dosen den Transkriptionsfaktor EB (TFEB), ein Hauptregulator der lysosomalen Biogenese und Autophagie. Dadurch wird intrazellulär der Protein- und Organellen-Abbau stimuliert.


Da Lysosomen entscheidend am Metabolismus von Aβ beteiligt sind, wurde in einer kürzlich publizierten Studie der Effekt von GFB-RA auf die Aufnahme und den Abbau von Aβ untersucht (Raha et al., 2021). Die Autoren stellten fest, dass GFB-RA nach oraler Verabreichung in das Gehirn von Mäusen gelangt und die lysosomale Biogenese sowie die Autophagie in Maus-Modellen der Alzheimer-Krankheit hochreguliert. Dafür wurden sog. 5xFAD-Mäuse verwendet, die humanes Amyloid-Vorläuferprotein und das Presenilin 1 in mutierter Form mehrfach exprimieren.


Die Behandlung führte zu einer signifikanten Verringerung der Plaque-Belastung und damit einhergehend zu einer verbesserten Gedächtnisfunktion und Lernfähigkeit der Tiere, ohne dass medikamentenbedingte Nebenwirkungen beobachtet wurden. Der diesem Effekt zugrunde liegende molekulare Mechanismus wird offenbar vom Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor α (PPARα) vermittelt, und die verstärkte Aufnahme von Aβ aus dem Extrazellulärraum erfolgte über eine Zunahme des Low-Density-Lipoprotein-Rezeptors (LDLR). Eine verbesserte lysosomale Funktion könnte also ein entscheidender therapeutischer Mechanismus für die Aβ-Clearance sein.


PPARα ist ein Transkriptionsfaktor, der den Fettsäureabbau in der Leber reguliert. Obwohl im Hippocampus kein Fett abgebaut wird, konnten die Autoren der genannten Studie in früheren Arbeiten zeigen, dass PPARα in Hippocampus-Neuronen und in Astrozyten exprimiert wird. Die durch GFB-RA stimulierte Aufnahme von Aβ durch Astrozyten ist daher der erste Schritt in diesem Abbauprozess. Außerdem zeigten frühere Studien, dass die Überexpression von LDLR die Aβ-Ablagerung hemmt und die Clearance von extrazellulärem Aβ verbessert. Weiterhin führt die vermehrte Produktion von TFEB zu einer Induktion der lysosomalen Biogenese und schließlich zu einer verstärkten Aufnahme und Beseitigung von Aβ.


Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass GFB-RA die astrogliale Aufnahme von Aβ über den PPARα-LDLR-Weg stimuliert und den Aβ-Abbau in Astrozyten über den PPARα-TFEB-Weg steigert. Raha und Kollegen konnten zeigen, dass oral aufgenommenes GFB-RA die lysosomale Biogenese und Autophagie stimuliert, die Plaque-Belastung senkt und das räumliche Gedächtnis und das Lernen verbessert. Es ist daher davon auszugehen, dass niedrig dosiertes GFB-RA als Behandlung zur Verringerung der Amyloid-Ablagerungen und zur Verbesserung der Kognition bei Patienten mit Alzheimer geeignet ist.


Referenz:


Raha S, Ghosh A, Dutta D, Patel DR, Pahan K (2021) Activation of PPARalpha enhances astroglial uptake and degradation of beta-amyloid. Science Signaling 14:eabg4747


Bildnachweis: iStock/selvanegra


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