Das im Nervensystem weit verbreitete Eiweiß α-Synuclein spielt eine zentrale Rolle in der Entstehung der Parkinson-Krankheit, die durch α-Synuclein-Aggregate in sog. Lewy-Körperchen im Gehirn charakterisiert ist. Seltene Missense-Mutationen im SNCA-Gen, das α-Synuclein kodiert, aber auch die häufiger vorkommenden Vervielfachungen (Duplikationen oder Tripelungen) des SNCA-Gens führen zu einem autosomal-dominant vererbten Morbus Parkinson. Die pathogenen Effekte einer verstärkten SNCA-Genexpression legen nahe, dass eine Erhöhung der α-Synuclein-Spiegel ausreicht, um eine Parkinson-Symptomatik hervorzurufen.
Interessanterweise sind auch genetische Veränderungen (Polymorphismen) in regulatorischen Elementen des SNCA-Gens als Risikofaktoren für den sporadischen Morbus Parkinson beschrieben worden und hohe α-Synuclein-Proteinspiegel sind in dopaminergen Neuronen bei älteren Menschen häufig, was möglicherweise erklärt, warum das Alter ein starker Risikofaktor für PD ist.
α-Synuclein ist ein 140 Aminosäuren langes Protein, das vor allem in präsynaptischen Axonendigungen angereichert ist. Unter pathologischen Bedingungen kann α-Synuclein sich fehlerhaft falten und zu Oligomeren, Protofibrillen und zu unlöslichen Fibrillen aggregieren. Fehlgefaltetes α-Synuclein kann sich zwischen Neuronen ausbreiten und weitere Konfigurationsänderungen von α-Synuclein in einer prionenähnlichen Weise fördern.
Obwohl pathologisches α-Synuclein durch die Störung des intrazellulären Stoffwechsels Neurotoxizität verursachen kann, deutet sich an, dass die Induktion von Schäden in Mitochondrien einer der wesentlichen Pathomechanismen ist. Pathologisch verändertes α-Synuclein bindet an mitochondriale Membranen, beeinträchtigt den Elektronentransport in der Atmungskette und stört den mitochondrialen Proteinimport.
Derart veränderte Mitochondrien werden normalerweise durch Mitophagie entfernt. Dieses ist ein Weg der Qualitätskontrolle, bei dem beschädigte Mitochondrien selektiv von Autophagosomen umschlossen und dann in Lysosomen abgebaut werden. Von direkter Relevanz für den Morbus Parkinson sind 3 Proteine: PINK1, Parkin und DJ-1, die bei autosomal-rezessiven Parkinson-Formen verändert sind.
Normalerweise akkumuliert die Parkin-Kinase PINK1 selektiv auf der äußeren mitochondrialen Membran beschädigter Mitochondrien und aktiviert Parkin, um mehrere Proteine der äußeren mitochondrialen Membran zu ubiquitinieren. In Neuronen wird dann der Autophagie-Rezeptor Optineurin in einer DJ-1 abhängigen Weise zu mitochondrialen Ubiquitin-Ketten rekrutiert und verbindet Ubiquitin mit LC3, das auf autophagosomalen Membranen präsent ist. Dieser Mechanismus erlaubt die Einschließung defekter Mitochondrien durch Autophagosomen und ist essentiell, um postmitotische Neurone über viele Jahre funktionell aktiv zu halten.
In einer dieses Jahr in dem Nature-Journal npj Parkinson's Disease veröffentlichten Studie quantifizierten die Wissenschaftler um Wim Vandenberghe in Löwen (Leuven, Belgien) die Mitophagie und die nicht-mitochondriale Autophagie in drei Modellen mit erhöhter α-Synuclein-Expression: In der Fruchtfliege Drosophila melanogaster, die transgenisch menschliches α-Synuclein in ihren Flugmuskeln exprimieren; dann in menschlichen Hautfibroblasten, die mit α-Synuclein oder β-Synuclein transfiziert wurden; und in Neuronen, die aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) gewonnen wurden, die eine zusätzliche Kopie von SNCA unter Kontrolle eines Doxycyclin-induzierbaren Promoters enthielten.
In jedem Modell unterdrückten erhöhte α-Synuclein-Spiegel die Mitophagie stark, während die nicht-mitochondriale Autophagie erhalten blieb. In menschlichen Neuronen war bereits eine Verdoppelung des wildtypischen α-Synuclein ausreichend, um diesen Effekt zu induzieren. Dabei war die Aktivierung von PINK1 und Parkin sowie die mitochondriale Translokation von DJ-1 nach mitochondrialer Depolarisation durch die α-Synuclein-Überexpression nicht beeinträchtigt.
Die Überexpression des Aktin-spaltenden Proteins Cofilin oder die Behandlung mit CK666, einem Inhibitor des actin-related protein 2/3 (Arp2/3)-Komplexes, retteten die Mitophagie in Neuronen mit erhöhtem α-Synuclein-Spiegel, was darauf hindeutet, dass eine übermäßige Stabilisierung des Aktinnetzwerks den Mitophagie-Defekt vermittelte, so dass die Autoren vermuten, dass eine Störung der Aktindynamik eine Schlüsselrolle in der α-Synuclein-abhängigen Störung der Mitophagie spielen.
Referenz:
Kinnart I, Manders L, Heyninck T, Imberechts D, Praschberger R, Schoovaerts N, Verfaillie C, Verstreken P, Vandenberghe W (2024) Elevated α-synuclein levels inhibit mitophagic flux. npj Parkinson's Disease 10:80
Bildnachweis: iStock/Artur Plawgo
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