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Förderung der peripheren Nervenregeneration durch einen niedermolekularen PI3Kα-Aktivator


Wachstumsfaktoren im Nervensystem binden an Rezeptor-Tyrosinkinasen, die intrazelluläre Signalwege aktivieren, z.B. solche, die an Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) oder extrazellulär-regulierte Kinase (ERK) gekoppelt sind (s. Kap. 1.3.7.1 in meinem neuen Buch über Neuroregeneration). Dadurch wird das Auswachsen von neuronalen Fortsätzen nach einer Verletzung gefördert.


Für das Verständnis der unterschiedlichen Effekte von neurotrophen Faktoren auf axonale Regeneration ist es wichtig zu wissen, welche Signalwege von den Kinasen bevorzugt „angetrieben“ werden. Beispielsweise sind PI3K-abhängige Prozesse bedeutsam für die axonale Regeneration im ausgereiften (adulten) Nervensystem und für die Bildung axonaler Verzweigungen, wohingegen der ERK-Signalweg besonders während der Entwicklung des Nervensystems und bei der Entstehung von axonalen Wachstumskegeln nach Läsion wichtig ist.


Die pharmakologische Forschung untersucht potenziell positive Auswirkungen einer Aktivierung von Signalwegen durch die Entwicklung von Kinase-Aktivatoren. Bisher sind allerdings primär Inhibitoren am Markt, die insbesondere bei Erkrankungen mit PI3K- oder ERK-Überaktivierung, z.B. bei Krebs oder immunologischen Syndromen, eingesetzt werden.


In einer kürzlich in Nature erschienenen Arbeit wird über die Entdeckung von UCL-TRO-1938 (kurz 1938), einem niedermolekularen Aktivator der PI3Kα-Isoform, berichtet. Die neue Substanz 1938 aktiviert PI3Kα allosterisch über einen Mechanismus, der mehrere Schritte des katalytischen PI3Kα-Zyklus verstärkt und Konformationsänderungen in der molekularen Struktur bewirkt.


Interessanterweise ist die Verbindung offenbar selektiv für PI3Kα gegenüber anderen PI3K-Isoformen und mehreren Protein- und Lipidkinasen. Sie aktiviert also spezifisch und vorübergehend die PI3-Kinase in allen getesteten Tier- und Humanzellen, was die zelluläre Proliferation und das Neuritenwachstum im Nervensystem fördert. Dabei führt eine akute Behandlung mit 1938 zu einem Schutz des Herzens vor Ischämie-Reperfusionsschäden (Infarktkomplikationen). Weiterhin wird die periphere Nervenregeneration nach einer Nervenläsion stimuliert.


Zuerst konnte die Arbeitsgruppe um Bart Vanhaesebroeck vom University College London zeigen, dass 1938 das Wachstum von Axonen in dissoziierten Kulturen des Spinalganglions (DRG) erwachsener Ratten signifikant steigerte. Als Nächstes testeten die Autoren die Substanz in einem Nervenregenerations-Modell nach direkter Injektion von 1938 in den verletzten Nerven oder nach kontinuierlicher Applikation über eine mini-osmotische Pumpe.


Drei Wochen nach der Verletzung wurden elektrophysiologische Untersuchungen durchgeführt, die eindeutige Hinweise auf eine schnellere Erholung der Nerven- und Muskelfunktion im Vergleich mit Kontrolltieren ergaben. Die Anzahl der motorischen Einheiten, d.h. die in die Muskulatur regenerierten Nervenfasern, und die Höhe des Muskelaktionspotenzials war deutlich vergrößert. Dies korrelierte mit histologischen Analysen, die eine Zunahme der Anzahl der Cholin-Acetyltransferase (ChAT)-positiven motorischen Axone zeigten, die den distalen Ast des Ischiasnerven in den mit 1938 behandelten Tieren erreichten.


Da die mikroskopische Untersuchung von Nervenabschnitten, die sich näher an der Verletzungsstelle befinden, eine gleich große Anzahl von Neurofilament-positiven und ChAT-positiven Axonen in den Behandlungs- und Kontrollgruppen zeigte, gehen die Autoren davon aus, dass die verbesserte funktionelle Reinnervation der Muskulatur im Zusammenhang nach Behandlung mit 1938 auf eine Beschleunigung der axonalen Regeneration zurückzuführen ist. Obwohl die Gesamtzahl der regenerierten Axone also nicht erhöht war, könnte aber durchaus ein vermehrtes axonales Sprossen im distalen Nervenast aufgetreten sein, was bei einer Aktivierung von PI3K typisch wäre und meistens mit einer zwar schnelleren, aber durch Doppel- und Fehlinnervation eingeschränkten Wiederherstellung von gezielten Bewegungenen einhergeht (s. s. Kap. 1.3.6 im Buch über Neuroregeneration).

Referenz:


Gong GQ, Bilanges B, Allsop B, …, Vanhaesebroeck B (2023) A small-molecule PI3Kα activator for cardioprotection and neuroregeneration. Nature 618:159


Bildnachweis: Struktur der Substanz '1938' (Fig. 1a aus Gong et al., 2023, Nature 618:159)

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