In den vergangenen Jahren rückte eine mögliche Beteiligung von Blutgefäßen bei Alterungsvorgängen im Gehirn und bei neuronaler Degeneration in den Mittelpunkt des Interesses. Es ist ja schon seit langem bekannt, dass Durchblutungsstörungen im Gehirn mit der Ausbildung von Gedächtnisstörungen korrelieren. Ein mildes kognitives Defizit wird am häufigsten durch mangelnde Durchblutung des Hirngewebes hervorgerufen.
Heute möchte ich über aufregende neue Befunde berichten, die eine mögliche Therapie der Neurodegeneration mit dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A) nahelegen.
Wie ich in meinem Buch über Neurodegeneration im Abschnitt 2.1.3 beschrieben habe, wird die Blutversorgung der etwa 86 Milliarden Neurone in unserem Zentralnervensystem über ein 650 km langes Netz von Blutgefäßen (Arterien, Kapillaren und Venen) sichergestellt. Damit hat keine Nervenzelle mehr als 15 Mikrometer (µm) Abstand von einem Blutgefäß (zum Vergleich: ein menschliches Haar ist etwa 50 µm dick). Das Kapillarsystem des Gehirns ist also sehr dicht. Es liefert ja auch 20% der vom Organismus aufgenommenen Energieträger (obwohl das Gehirn nur 2% des Körpergewichts ausmacht).
Eine Blut-Hirn-Schranke verhindert das unkontrollierte Eindringen von Zellen und Substanzen aus dem Blut in das Gehirn. Das liegt primär an der Innenauskleidung der Gefäße, dem Endothel, das eine durch Zellhaften (tight junctions) abgeschlossene innere Schicht darstellt. Zwischen Nervenzellen und Gefäßen befinden sich die über ebenfalls enge Kontakte (gap junctions) verbundenen Fortsätze der Astrogliazellen, die auch den Stofftransport zu den Neuronen kontrollieren. Zusammengenommen bilden Endothel, Astroglia und Neurone eine neurovaskuläre Einheit. Dabei fungiert das Endothel als die eigentliche Schranke, da es den Durchtritt von großen Makromolekülen und ganzen Zellen, aber auch von Erregern (Pathogenen, Bakterien) verhindert.
Es mehren sich nun die Hinweise darauf, dass Blut-Hirn-Schrankenstörungen bei neurodegenerativen Erkrankungen eine bedeutsame Rolle spielen. Im Alter wird das Endothel undurchlässiger. Daher kommen bestimmte, lebensnotwendige Proteine weniger gut aus dem Blut in das Gehirn. Umgekehrt sind Eiweiße, die in der Jugend normalerweise nicht in das Gehirn gelangen (z.B. Albumin, Fibrinogen oder Auto-Antikörper), im Alter im Hirngewebe vermehrt nachweisbar und können entzündliche Prozesse auslösen. Auch sind die Kapillaren weniger durchlässig für Sauerstoff und Zucker.
Das Endothel kann durch Wachstumsfaktoren zur Teilung angeregt werden. So entstehen neue Kapillaren und in der Folge weitere Gefäße. Der wichtigste Stimulator dieser Angiogenese ist der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (vascular endothelial growth factor A, VEGF-A). Er bindet an spezifische Rezeptoren, VEGF-R1 und VEGF-R2, die als Rezeptortyrosinkinasen in der Plasmamembran von Endothelzellen sitzen (über die von RTKs stimulierten Signalwege habe ich in den letzten Blog-Posts berichtet). Die Aktivierung der VEGF-Rezeptoren ist vor allem bei rasch wachsenden Geweben relevant, beispielsweise im Rahmen der Embryonalentwicklung, aber auch bei malignen Tumoren. VEGF ist daneben für die Regeneration von geschädigten Organen wichtig, da es insbesondere bei Sauerstoffmangel (Hypoxie) ausgeschüttet wird. Darüber hinaus erhält VEGF-A das Endothel und fördert auch das Überleben von Nervenzellen.
Im Alter und bei Alzheimer-Patienten nimmt die Dichte der Kapillaren im Gehirn um 10-30% ab (sowohl die graue als auch die weiße Substanz sind betroffen). Es wäre daher sinnvoll, über VEGF das kapillare Wachstum anzuregen, um einer Minderdurchblutung entgegenzuwirken. In der Tat verhindert die 1,5-2 fache Vermehrung von VEGF-A in der Blutzirkulation (durch genetische Überexpression des Faktors in der Leber) die Abnahme der Kapillardichte (Grunewald et al., 2021). Der aufregendste Befund dieser Arbeit ist aber, dass die Lebensdauer der so behandelten Tiere um 40-50% ansteigt. In allen untersuchten Organen trat mit der erhöhten VEGF-Konzentration ein Verjüngungseffekt ein.
Diese Beobachtung unterstützt die Annahme, dass dem Alterungsprozess ein effektiver Mangel an VEGF-A zugrunde liegt, der vermutlich durch die Zunahme eines löslichen VEGF-Rezeptors (sVEGF-R1) im Blut des älteren Organismus erklärt werden kann (der lösliche Rezeptor fängt VEGF ab, so dass es nicht mehr an die VEGF-Rezeptoren am Endothel binden kann). Neben dem Effekt auf die Angiogenese könnte die künstliche Erhöhung der VEGF-A-Spiegel auch den molekularen Alterungsprozess in unseren Zellen verlangsamen oder die chronische Entzündungsreaktion, die besonders im alternden Gehirn zu beobachten ist, unterdrücken.
Klinische Studien an Patienten werden zeigen, ob der im Tierversuch beobachtete Effekt auch am Menschen nachweisbar ist. Vermutlich müsste mit einer VEGF-Therapie schon vor Einsetzen der neuronalen Degeneration begonnen werden.
Referenzen:
Augustin HG, Kipnis J (2021) Vascular rejuvenation is geroprotective. Science 373:490-491
Grunewald M, Kumar S, Sharife H, ..., Keshet E (2021) Counteracting age-related VEGF signaling insufficiency promotes healthy aging and extends life span. Science 373:eabc8479
Bilder: iStock/Storman (oben) und iStock/Rasi Bhadramani
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