Die Alzheimer-Krankheit zeichnet sich neuropathologisch durch Ablagerungen von extrazellulärem Amyloid aus, dem sog. Aβ. Die hirneigene Mikroglia reagiert als Teil unseres angeborenen Immunsystem auf diese Eiweiße, indem sie Aβ-Plaques umhüllt und eine Barriere um sie herum bildet. Lösliche Vorstufen, sog. Aβ-Oligomere, binden an Mikroglia-Rezeptoren (TLR, RAGE und TREM2) und werden von den Zellen aufgenommen (phagozytiert, s. folgende Abbildung). Dadurch lassen sich neuronale Schäden reduzieren. Mutationen im TREM2-Gen erhöhen das Risiko an Alzheimer zu erkranken. Die meisten Autoren gehen daher von einer neuroprotektiven Funktion der Mikroglia aus.
Abb. Beim Alzheimer werden Mikroglia und Astrozyten durch Aβ aktiviert (hier dargestellt durch rosa Punkte, die sich zu sog. Aβ-Plaques zusammenlagern). Beide Gliazelltypen beginnen sich dann zu teilen und in einen 'reaktiven' Zelltyp umzuwandeln. Aktivierte Mikroglia umhüllt Aβ-Plaques und verhindert damit ihre Ausbreitung. Diese Aktivierung erfolgt über ein von Astrozyten freigesetztes Interleukin, das IL-3. Aβ-Plaques werden darüber hinaus durch den perivaskulären (glymphatischen) Raum abtransportiert (angedeutet durch die gestrichelten Pfeile). Aβ-Aggregate verringern den Blutfluss (über einen Effekt auf die Perizyten) und stören neben der Blut-Hirn-Schranke neuronale und insbesondere synaptische Funktionen (modifizierte Abb. 2.4 aus Klimaschewski L.P. Altern und neurodegenerative Erkrankungen – warum gehen Nervenzellen verloren? In: Parkinson und Alzheimer heute. Springer, 2021).
Die Mikroglia kann aber auch übermäßig aktiviert werden, was sich insbesondere in fortgeschrittenen Krankheitsstadien speziell in Regionen hoher pTau- Konzentrationen beobachten lässt. Dort finden sich zahlreiche pro-inflammatorische Zytokine und eingewanderte T-Lymphozyten. Es handelt sich um eine 'sterile' Entzündungsreaktion (Keime spielen also keine Rolle). Sie führt zu einem beschleunigten Verlust von Synapsen und zum Absterben von Nervenzellen. Dabei ist das Komplement-System von Bedeutung. Aktivierte Mikroglia stellt nämlich vermehrt den C1-Komplex her, der an synaptische Membranen bindet und zur klassischen Komplement-Aktivierung und anschließender Phagozytose von Synapsen führt.
Kürzlich haben d'Errico und Kollegen in Nature Neuroscience einen weiteren krankheitsfördernden Aspekt der Mikroglia aufgedeckt. Sie trägt entscheidend zu einer Verbreitung der Amyloid-Plaques bei. Dafür wird der Transkriptionsfaktor IRF8 benötigt. Nach Transplantation embryonaler Neuronen in das Gehirn einer Maus, die vermehrt Aβ-Plaques bildet, entdeckten die Autoren der Arbeit eine starke Verbindung zwischen der Migration aktivierter Mikroglia und der Bildung neuer Aβ-Plaques in neuronalen Transplantaten. Dieser Effekt trat nicht auf, wenn die Mikroglia schon gealtert war oder ihr der Transkriptionsfaktor IRF8 fehlte, der für die Mikroglia-Migration verantwortlich zu sein scheint.
Andere Studien unterstützen eine krankheitsfördernde Rolle der Mikroglia, denn ihre Reduktion nach Gabe eines Hemmers des CSF1-Rezeptors (PLX5622) in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit führt zu einer verminderten Aβ-Aggregation (CSF1 ist ein Makrophagen/Mikroglia-stimulierender Faktor). Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Aktivierung der Mikroglia eine Ursache der pathologischen Tau-Ausbreitung in der Hirnrinde sein könnte. Es ist weiterhin davon auszugehen, dass Mikrogliazellen direkt an der Phagozytose von Tau-Ablagerungen, den sog. Tangles, beteiligt sind.
Zusammengenommen unterstreichen die neuen Ergebnisse die Janusköpfigkeit der Mikroglia. Einerseits hemmen die Zellen die Ausbreitung von Aβ-Plaques, indem sie bestehende Aβ-Ansammlungen umgeben und phagozytieren. Andererseits erleichtert die Mikroglia die Entstehung neuer Aβ-Plaques, indem sie phagozytierte Aβ-Peptide wegtransportiert und an anderer Stelle wieder freisetzt.
Referenzen:
Chen Y, Colonna M (2022) Two-faced behavior of microglia in Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience 25:3
d’Errico P, Ziegler-Waldkirch S, Aires V, ... , Prinz M, Meyer-Luehmann M (2022) Microglia contribute to the propagation of Aβ into unaffected brain tissue. Nature Neuroscience 25:20
Bildnachweis: iStock/selvanegra
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