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Verursachen Protein-Ablagerungen in Blutgefäßen eine Demenz ?


Ansammlungen von unlöslichen, fehlgefalteten und aggregierten Proteinen werden als Amyloidose bezeichnet. Das häufigste menschliche Amyloid besteht aus Medin, ein 50 Aminosäuren langes Peptid, das von Lactadherin abgespalten wird. Dieses Milcheiweiß wird auch als MFG-E8 (milk fat globule EGF-like factor-8) bezeichnet und stellt ein Membran-Glykoprotein dar, das glatte Muskelzellen im Gefäßsystem mit der umgebenden Basalmembran verbindet. Medin-Amyloid findet sich demnach besonders in der Wand von Gefäßen, führt zu deren Versteifung und ist bei Patienten mit vaskulärer Demenz oder Alzheimer-Krankheit vermehrt nachweisbar. Unklar ist, ob die erhöhten Medinwerte eine Ursache oder eine Folge der Alzheimer-Pathologie darstellen.


Im Rahmen einer Untersuchung von Jessica Wagner und Karoline Degenhardt aus der Arbeitsgruppe von Jonas Neher am Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen in Tübingen (Deutschland) wurde nun nachgewiesen, dass in einem Alzheimer-Tiermodell (APP23-Maus) die Amyloid-Plaques um die Hälfte zurückgehen, wenn das MFG-E8 kodierende Gen fehlt. In der 2022 in Nature publizierten Arbeit konnte überzeugend gezeigt werden, dass in den Alzheimer-Tieren, die parenchymale Amyloid-Plaques und eine Gefäßerkrankung (zerebrale Amyloidangiopathie) entwickeln, Medin und Aβ-Amyloid eine Bindung eingehen und dadurch die Fibrillen-Bildung gefördert wird. Darüber hinaus stimuliert die Injektion von aggregiertem Medin die Ablagerung von Aβ-Amyloid im Hippocampus des Temporallappens, während das Ausschalten von Medin die Gefäßschädigung fast vollständig aufhebt. Um zu prüfen, ob die Ergebnisse auch für den Menschen relevant sind, wiesen die Autoren Medin in postmortalen Hirnschnitten von Alzheimer-Patienten nach. Tatsächlich war das Peptidfragment in vaskulärem Amyloid reichlich vorhanden, kam aber - anders als bei Mäusen - nicht in den parenchymatösen Plaques des Hirngewebes vor.


Die Wechselwirkung von Medin und Aβ lässt sich möglicherweise dadurch erklären, dass humanes Medin eine Sequenz enthält, die Homologien zu Aβ aufweist und sich in der aggregationsanfälligen C-terminalen Region des Peptides befindet. Ein weiterer Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen Medin und Morbus Alzheimer ergibt sich aus Daten von 566 Patienten, die zeigen, dass ein höherer MFG-E8-Spiegel mit stärkerem kognitivem Verfall korreliert (auch unter Berücksichtigung der Ausprägung der Plaque- und Tau-Pathologie). Die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit scheint also eine wichtige vaskuläre Komponente zu haben, die mit der Ablagerung von Medin einhergeht.


Eine gezielte Beeinflussung von Medin könnte daher zur Erhaltung der Gehirnfunktion während des Alterns und zu einer Verlangsamung der Alzheimer-Krankheit beitragen. Jonas Neher hält Medin jedenfalls für ein vielversprechendes pharmakologisches Ziel. Da Medin keine weitere bekannte physiologische Funktion hat, dürfte seine Beseitigung keine Nebenwirkung hervorrufen und aufgrund seiner Lokalisation in Blutgefäßen sollte es für Medikamente auch leicht zugänglich sein. Die Autoren der Arbeit haben schon Mäuse mit humanisiertem Medin hergestellt und untersuchen derzeit, ob eine Immuntherapie diese Ablagerungen beseitigen könnte. Darüber hinaus wäre auch eine verbesserte Demenz-Diagnostik mittels neuer Medin-gekoppelter Liganden (PET-Tracern) zum Nachweis einer Amyloidangiopathie möglich.


Referenz:


Wagner J, Degenhardt K, Veit M, ..., Jucker M, Neher JJ (2022) Medin co-aggregates with vascular amyloid-β in Alzheimer’s disease. Nature 612:123


Bildnachweis: iStock/Rasi Bhadramani

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