Aktivierung eines Signalweges der angeborenen Immunität fördert axonale Regeneration

Eine Schädigung des zentralen Nervensystems (ZNS) führt in der Regel zu dauerhaften Lähmungen und Sensibilitätsstörungen. Das periphere Nervensystem (PNS) ist hingegen in der Lage, Axone nach Nervenläsionen zu regenerieren und ermöglicht oft eine zumindest teilweise Wiederherstellung von Funktion. Im Rahmen der Erforschung der molekularen Mechanismen, die diesen Unterschieden zugrunde liegen, ist in den letzten Jahren das Immunsystem in den Fokus der Wissenschaft gerückt, darunter kürzlich der cGAS-STING-Signalweg, an dem die zyklische GMP-AMP-Synthase (cGAS) und ihr Rezeptor, der ‚Stimulator der Interferon-Gene‘ (STING), aber auch der ciliäre neurotrophe Faktor (CNTF) und der Transkriptionsfaktor STAT3 beteiligt sind.

Auf der Suche nach Schlüsselfaktoren der Axonregeneration führten Wang und Kollegen ein Screening auf Phosphatasen in peripheren Neuronen nach Axotomie durch. Dabei entdeckten sie u.a. die Protein-Tyrosin-Phosphatase Non-Receptor Typ 2 (PTPN2). Die Ausschaltung oder pharmakologische Hemmung dieses Enzyms führte zu einem verstärkten Axonwachstum auch bei Nervenzellen, die den Sehnerv bilden (sog. Optikus-Neurone). Anschließend untersuchte das Forschungsteam die Signalwege, an denen PTPN2 beteiligt ist.

Die Eliminierung dieser Phosphatase in sensiblen Hinterwurzelganglien zeigte nach einer Transkriptom-Analyse insbesondere einen Anstieg der Expression Interferon-stimulierter Gene. In Folgeexperimenten konnten die Autoren nachweisen, dass Interferon γ (IFNγ) die Axonregeneration retinaler Ganglienzellen in Abwesenheit von PTPN2 positiv beeinflusst. Natürlicherweise im Glaskörper des Auges vorkommendes IFNγ erwies sich dabei als entscheidender Faktor für die Förderung der Regeneration, da die Blockade von Interferon-Rezeptoren den axonalen Wachstumsprozess verzögerte.

Um die Rolle von IFNγ bei der Förderung der Regeneration genauer zu klären, isolierten die Forscher retinale Ganglienzellen nach retrograder Markierung ihrer Axone. Dabei wurden die Interferon-abhängigen Gene durch die Zugabe von IFNγ in PTPN2-defizienten Zellen deutlich hochreguliert, und es zeigte sich eine anhaltende Aktivierung von phosphoryliertem STAT1. Weiterhin wurde festgestellt, dass auch die CNTF- und PTEN-abhängigen Signalwege über ihre jeweiligen Effektoren STAT3 und mTOR getrennt von der IFNγR-STAT1-Achse bei der Förderung der axonalen Reparatur mitwirken.

In weiteren Untersuchungen fokussierten Wang et al. auf den cGAS-STING-Signalweg, da cGAS, das doppelsträngige DNA erkennt und die cGAMP-Synthese zur Aktivierung von STING einleitet, durch STAT1 reguliert wird. Nach einer Nervenverletzung wies ein Teil der axotomierten Optikus-Neurone DNA-Schäden auf, die bei Abwesenheit von PTPN2 vermehrt nachweisbar waren, und eine Ausschaltung von cGAS oder STING verhinderte die Förderung der Axonregeneration.

Schließlich wurde in der Studie auch das periphere Nervensystem (PNS) untersucht. Hier löste eine Nervenverletzung insbesondere die Produktion und lokale Synthese von IFNγ innerhalb der Axone aus. Im Gegensatz zu ZNS-Neuronen zeigten dabei die Schwann-Zellen und einige Blutzellen eine induzierte cGAS-Aktivität. Diese Zellen produzieren cGAMP, was die Kommunikation mit neuronalem STING durch einen transzellulären Mechanismus ermöglicht. Die Autoren wiesen darüber hinaus nach, dass die Aktivierung von cGAS-STING maßgeblich an der Modulation von Regenerations-assoziierten Genen (RAGs) und dem Aufbau von Mikrotubuli beteiligt ist und auf diese Art die Axonregeneration fördert.

Es ist allerdings zu betonen, dass das Zusammenspiel zwischen Axonregeneration und Neuroimmunität ausgesprochen komplex und noch nicht vollständig geklärt ist, so dass eine therapeutische Nutzung dieser Erkenntnisse nicht in naher Zukunft zu erwarten ist.

Referenzen:

Jiang M, Zeng W (2023) Antiviral immunity rewired for axon regeneration. Cell Reports Medicine 4:100907

Wang X, Yang C, Wang X, …, Zhang ZY, Liu K (2023) Driving axon regeneration by orchestrating neuronal and non-neuronal innate immune responses via the IFNγ-cGAS-STING axis. Neuron 111:236

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