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Verändern aktuelle neuroanatomische Erkenntnisse die invasive Parkinson-Therapie ?



Der Morbus Parkinson wird durch einen Mangel an Dopamin verursacht, was zu einer Unterbrechung der neuronalen Netze insbesondere in den Basalganglien unterhalb der Hirnrinde führt und die motorischen Probleme hervorruft. Es finden sich aber auch andere Auffälligkeiten wie Stimmungsschwankungen, Angstsyndrome und kognitive Defizite.


Die motorischen Symptome wie Rigor, Tremor und Bradykinesie werden heute durch die Verabreichung von Levodopa oder mittels einer hochfrequenten tiefen Hirnstimulation (DBS) behandelt, die auf den Nucleus subthalamicus (STN) im Zwischenhirn abzielt. Für viele Patienten im fortgeschrittenen Stadium reicht aber auch diese Therapie nicht aus.


Die genaue Identifizierung der neuronalen Schaltkreise, die für die verschiedenen Defizite beim Morbus Parkinson verantwortlich sind, könnte zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze führen. Das klassische Modell in den folgenden Abbildungen zeigt, wie bei der Parkinson-Krankheit der Verlust von Neuronen in der pars compacta der Substantia nigra (SNc) zu einer verminderten Hemmung des Globus pallidus (pars interna, GPi) führt. Da der GPi selbst inhibitorisch ist, fehlt beim Parkinson statt der normalerweise auftretenden ‚doppelten Hemmung‘, die eine Aktivierung der Motorik ermöglicht, ein wesentlicher Bewegungsantrieb.


Blick von vorn auf einen Frontalschnitt durch das Gehirn. Der Schalenkern (Putamen), Schweifkern (Nucleus caudatus) und der äußere blasse Kugelkern (Globus pallidus oder Pallidum genannt) befinden sich im Endhirn. Putamen und Schweifkern zusammen bilden den Streifenkörper (Striatum). Der Balken, das Corpus callosum, verbindet die beiden Hirnhälften miteinander. Der innere Teil des Pallidum und der Nucleus subthalamicus entstammen dem Zwischenhirn, dessen wesentliches Kerngebiet der Thalamus darstellt. Die Substantia nigra befindet sich im Mittelhirn und damit noch im Hirnstamm. Sie projiziert zum Striatum (roter Pfeil). Das Kleinhirn (Cerebellum) mit seinem größten Kern, dem Nucleus dentatus, liegt dem Hirnstamm hinten auf. Der Nucleus dentatus schickt die aus dem Kleinhirn kommenden Signale in die motorischen Kerne des Thalamus. Vom ventralen Thalamus gelangen die Signale in den motorischen Cortex und von dort über die Capsula interna (schwarzer Pfeil) in den Hirnstamm und in das Rückenmark.

Neuere anatomische und physiologische Daten zeigen, dass der Thalamus aber auch über seinen Nucleus parafascicularis (PF) den Nucleus accumbens, das Putamen und den Nucleus subthalamicus reguliert (modifizierte Abb. 2.8 aus Klimaschewski L.P. Altern und neurodegenerative Erkrankungen – warum gehen Nervenzellen verloren? In: Parkinson und Alzheimer heute. Springer, 2021).


Schematische Steuerung der Sensomotorik durch das zentrale Nervensystem (ZNS): Der Cortex stimuliert über den aktivierenden Transmitter Glutamat das Striatum. Dessen Neurone exprimieren Dopamin-Rezeptoren (D1 und D2). Über die D1-Rezeptoren stimuliert das von der Substantia nigra in das Striatum transportierte Dopamin die Bewegungsprogramme auf direktem Weg: Aufgrund doppelter Verwendung des inhibitorischen Transmitters GABA (Gamma-Aminobuttersäure) entsteht eine Aktivierung. Nach Stimulation von D2-Rezeptoren wird die Motorik auf indirektem Weg reguliert (Aktivierung des inneren Pallidums durch den Nucleus subthalamicus).

Pallidum und Striatum projizieren aber auch zurück in die Substantia nigra (hemmend). Die vor der pars compacta gelegene pars reticulata der Substantia nigra schickt inhibitorische Verbindungen direkt in den Thalamus. Das Kleinhirn befindet sich zu diesen Netzwerken parallel (im Nebenschluss). Die finale Endstrecke von den motorischen Thalamus-Kernen zum motorischen Cortex und weiter zu den Motoneuronen im Hirnstamm und im Rückenmark ist für beide Schleifen, die Basalganglien- und die Kleinhirnschleife, gleich (Abb. 2.8 aus Klimaschewski L.P. Altern und neurodegenerative Erkrankungen – warum gehen Nervenzellen verloren? In: Parkinson und Alzheimer heute. Springer, 2021).


Der STN ist also ein Teil des sog. indirekten Weges, der über das äußere Pallidum und den STN zum GPi verläuft und diesen aktiviert. Daher können therapeutisch über die sog. Tiefenhirnstimulation (deep brain stimulation, DBS) die Bewegungsarmut (Bradykinesie), aber auch die Steifheit (Rigor) verbessert werden.


Insgesamt ist der Effekt einer im STN sitzenden Elektrode nicht leicht zu verstehen. Es kommt sowohl zu Aktivierungen als auch zu Hemmungen von Nervenzellen, die sich zumindest teilweise durch die verschiedenen neuronalen Subpopulationen und ihre potenziell unterschiedlichen Funktionen erklären lassen. Dabei spielt auch die Regulation des STN über neuronale Projektionen aus benachbarten thalamischen Kerngebieten eine Rolle.


Einem relativ mittig (intralaminär) im Thalamus gelegenem Kerngebiet, dem Nucleus centromedianus parafascicularis (PF), kommt hier eine entscheidende Bedeutung zu. Er synchronisiert nämlich den Output des STN. Schon in einer früheren Studie wurde festgestellt, dass die Projektion des PF zum STN die Bewegungsinitiierung fördern und damit die Symptome beim Parkinson verbessern kann. In einer kürzlich vorgestellten Arbeit von Zhang, Roy und Kollegen in Nature werden diese Projektionen nun bei der Maus genauer charakterisiert und in einen Zusammenhang mit dem Morbus Parkinson gebracht.


In retrograden Markierungsexperimenten wurde nachgewiesen, dass das Putamen, der STN und der Nucleus accumbens (NAc) Projektionen von verschiedenen neuronalen Subpopulationen des PF mit unterschiedlichen elektrophysiologischen Eigenschaften erhalten. Mithilfe chemo- und optogenetischer Methoden beschreiben die Autoren drei relevante neuronale Schaltkreise: Verbindungen vom PF zum kaudalen Putamen (CPu) und zum STN sind offenbar für die Fortbewegung und das motorische Lernen entscheidend und PF-Projektionen zum NAc vermitteln einen depressionsähnlichen Zustand.


Darüber hinaus wird in der Arbeit gezeigt, dass die Modulation von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChRs) in diesen drei Schaltkreisen Parkinson-Symptome lindern kann. Insbesondere scheinen die α7-nAChRs (Rezeptoren, die die Untereinheit α7 enthalten) in STN-Neuronen und die β2-nAChRs in D1-Rezeptor-positiven NAc-Neuronen sowie die α6-nAChRs in CPu-projizierenden PF-Neuronen eine entscheidende Rolle zu spielen (siehe Abbildung unten). Da diese nAChRs auch bei Makaken, einem nicht-menschlichen Primaten, in einem ähnlichen Muster wie bei Mäusen exprimiert werden, ist davon auszugehen, dass diese neuronalen Schaltkreise auch beim Menschen existieren.


Thalamische Schaltkreise, die zur Pathogenese der Parkinson-Krankheit (PD) beitragen: Neurone des parafaszikulären Thalamus (PF) projizieren in das caudale Putamen (CPu), in den Nucleus subthalamicus (STN) und in den Nucleus accumbens (NAc). Aufgrund der hier vorgestellten Studie regulieren diese drei Bahnen die Fortbewegung, das motorische Lernen und die Stimmung in einem Mausmodell der Parkinson-Krankheit. Die nikotinischen α6-, α7- und β2-Acetylcholin-Rezeptoren (nAChRs) in den drei Schaltkreisen könnten potenzielle Angriffspunkte für eine Therapie darstellen (Fig. 1 aus Xiao B, Tan E-K, 2023, Thalamic pathways mediating motor and non-motor symptoms in a Parkinson’s disease model. Trends in Neurosciences 46:1)


Die vorliegenden Resultate verbessern unser Verständnis der Pathogenese des Morbus Parkinson entscheidend, da neuronale Schaltkreise identifiziert wurden, die einer gezielten Therapie zugänglich sind. Es lassen sich damit neue Ziele für die tiefe Hirnstimulation (DBS) bestimmen. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass die Projektionen des PF zum STN primär das motorische Lernen fördern, während die PF-Projektionen zum CPu die Fortbewegung hemmen. Damit könnte eine nicht-selektive Stimulation des PF zu unterschiedlichen Auswirkungen auf diese beiden Funktionen führen.


Schließlich müsste festgestellt werden, ob die Aktivierung der PF-zu-NAC-Schaltkreise die nicht-motorischen Symptome tatsächlich lindern kann, z.B. eine Depression. Weiterhin sollte durch die Identifizierung spezifischer nAChRs, die für die Funktion der genannten Netzwerke entscheidend sind, Angriffspunkte für klinisch-pharmakologische Versuche gefunden werden. Allerdings wäre es hierfür notwendig, hochspezifische nAChR-Agonisten, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, zu entwickeln, um eine effektive Therapie bei Parkinson-Patienten zu erreichen.


Referenzen:


Xiao B, Tan E-K (2023) Thalamic pathways mediating motor and non-motor symptoms in a Parkinson’s disease model. Trends in Neurosciences 46:1


Zhang Y, Roy DS, Zhu Y, ..., Feng G (2022) Targeting thalamic circuits rescues motor and mood deficits in PD mice. Nature 607:321


Bildnachweis: iStock

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