Das Absterben von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra ist ein typisches Kennzeichen der Parkinson-Krankheit. Der Verlust von Dopamin im wichtigsten Zielgebiet dieser Neurone, dem Striatum, geht mit motorischen Defiziten einher, darunter einer Bewegungsarmut (Bradykinesie) und einem Ruhetremor, dem Zittern. Derzeit gibt es keine krankheitsmodifizierenden Therapien, die das Fortschreiten eines Morbus Parkinson verhindern, deren neuropathologische Kennzeichen die intraneuronale Anhäufung von α-Synuclein und eine mitochondriale Dysfunktion darstellen.
Neben Mutationen im α-Synuclein spielen Veränderungen in Genen eine Rolle, die für Proteine wie beispielsweise eine E3-Ubiquitin-Ligase (Parkin) kodieren. Diese ist entscheidend an der mitochondrialen Qualitätskontrolle beteiligt (geschädigte Mitochondrien setzen reaktive Sauerstoffspezies frei). Eine kürzlich publizierte Studie präsentiert nun Beweise für einen neuartigen Signalmechanismus in dopaminergen Neuronen, der zur Aktivierung des sog. NLRP3-Inflammasoms in Zellen mit Parkin-Mutationen führt. Das Inflammasom ist eine wichtige Komponente des angeborenen Immunsystems, die aus dem zytosolischen Mustererkennungsrezeptor NLRP3, dem Adaptor-Protein ASC und Caspase-1 besteht.
Das NLRP3-Inflammasom reagiert primär auf Reizstoffe statt auf Pathogene, es verursacht also 'sterile' und chronische Entzündungen. Der Komplex bildet sich erst, wenn Makrophagen, Mikroglia oder Nervenzellen Gefahrensignale erkennen (z.B. Asbest oder andere Schadstoffe). Die daraufhin aktivierte Caspase-1 produziert dann reifes Interleukin-1β und spaltet Gasdermin, ein Protein, das Poren in der Zellmembran bildet und Zytokine austreten lässt (dieser Zelltodmechanismus wird auch Pyroptose genannt). Eine solche Entzündungsreaktion scheint entscheidend zur Parkinson-Pathologie beizutragen und steht im Zusammenhang mit dem Verlust von funktionsfähigem Parkin.
Die Autoren konnten in ihrer Arbeit zeigen, dass der Verlust von funktionsfähigem Parkin in dopaminergen Neuronen zu einer Zunahme von aktiven NLRP3-Inflammasomen führt, was eine neuronale Degeneration in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit zur Folge hat (in sog. konditionalen Parkin-Knockouts und α-Synuclein-Fibrillen-Mäusen). Ein aus therapeutischer Sicht besonders relevanter Befund war, dass nach Ausschalten von NLRP3 keine neuronale Degeneration mehr zu beobachten war.
Außerdem wies die Gruppe um Ted und Valina Dawson nach, dass NLRP3 ein Parkin-Substrat ist und dass Parkin normalerweise ein Inflammasom-Priming (Signal-1) hemmt, indem es NLRP3 ubiquitiniert und es für den proteasomalen Abbau vorbereitet. Der Verlust der Parkin-Funktion trägt entscheidend zur Aktivierung des NLRP3-Komplexes bei (das sog. Signal-2) über die Anhäufung eines Parkin-interagierenden Substrates (PARIS). Dieses führt zur Bildung von mitochondrialen freien Sauerstoff-Radikalen führt (MitoROS, s. Abbildung).
Abb. Der Verlust von Parkin in Neuronen löst die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms und die
nachfolgende Neurodegeneration in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit aus. Genetische Mutationen oder toxisches a-Synuclein können zum Verlust von funktionellem Parkin in dopaminergen Neuronen der Substantia nigra führen. PARIS und NLRP3 sind Parkin-Substrate, die normalerweise für den proteasomalen Abbau vorgesehen sind, aber in Abwesenheit von Parkin akkumulieren. Die Bildung von Inflammasomen in Neuronen trägt zur Neurodegeneration in Maus- und In-vitro-Modellen von Parkinson bei (Fig. 1 aus Zengeler KE, Lukens JR, 2022, Taking the parkin brakes off of neuronal NLRP3 drives inflammasome activation and neurodegeneration in Parkinson’s disease. Neuron 110:2356).
Die Autoren untersuchten weiterhin Nervenzellen, die von Parkinson-Patienten oder von Kontrollpersonen abstammten, und fanden ähnliche Anzeichen für eine neuronale Inflammasom-Aktivierung in Abwesenheit von Parkin, d.h. eine Oligomerisierung des oben genannten ASC, gespaltene Caspase-1 und erhöhte NLRP3-Werte. Schließlich untersuchten sie auch menschliches Gewebe von Parkinson-Kranken, das die gleichen Anzeichen für eine Inflammasom-Aktivierung in dopaminergen Neuronen aufwies.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass neue therapeutische Strategien, die darauf abzielen, die NLRP3-Inflammasom-Aktivierung durch Aufrechterhaltung der Parkin-Aktivität zu hemmen, vielversprechende Ansätze zur Behandlung von Parkinson darstellen. Es ist allerdings auch möglich, dass der durch das Inflammasom vermittelte Zelltod nur eine von mehreren Ursachen der Neurodegeneration beim Morbus Parkinson darstellt. In diesem Fall würde eine Blockade des Inflammasoms allein möglicherweise nicht ausreichen, um das Absterben von Nervenzellen zu verhindern, sobald die Krankheit weiter fortgeschritten ist.
Referenzen:
Panicker N, Kam T-I, Wang H, …, Dawson VL, Dawson TM (2022) Neuronal NLRP3 is a parkin substrate that drives neurodegeneration in Parkinson’s disease. Neuron 110:2422
Zengeler KE, Lukens JR (2022) Taking the parkin brakes off of neuronal NLRP3 drives inflammasome activation and neurodegeneration in Parkinson’s disease. Neuron 110:2356
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