Die Prozessierung des mit der Alzheimer-Krankheit assoziierten Amyloid-Vorläuferproteins (APP) erfordert die Aktivität membranständiger Proteasen, den sog. Sekretasen. Wie im Kapitel 2.3.2 meines Buches über Neurodegeneration beschrieben, spaltet α-Sekretase die innerhalb der Plasmamembran gelegene APP-Domäne und verhindert damit die Bildung des Aβ-Peptids. Es entsteht demgegenüber ein wasserlösliches Produkt (sezerniertes APP), das sogar günstige Wirkungen entfalten kann.
Die für die Bildung des Aβ-Peptids verantwortlichen Proteasen sind die β-Sekretase (BACE1) und die γ-Sekretase. Durch ihre Aktivitäten kommt zu einer Anreicherung von den etwas längeren, nicht gut löslichen Aβ-Peptiden, die Oligomere bilden und toxisch wirksam werden, da sie β-Amyloid-Plaques bilden und den Abbau von synaptischen Kontakten im Gehirn vorantreiben können.
Preseniline, die katalytischen Untereinheiten der γ-Sekretase, verursachen in mutierter Form eine familiäre Form der Alzheimer-Krankheit, während ApoE4, ein Lipoprotein für den Cholesterintransport, für den sporadisch auftretenden Alzheimer prädisponiert. In einer kürzlich in der angesehenen Zeitschrift Neuron publizierten Arbeit konnte die Arbeitgruppe um Thomas Südhof nun zeigen, dass in menschlichen Nervenzellen eine chronische pharmakologische oder genetische Unterdrückung der γ-Sekretase die Anzahl der Synapsen erhöht. Gleichzeitig wird die synaptische Übertragung durch eine Verringerung der präsynaptischen Transmitterfreisetzung verringert. Dieses Phänomen führen die Autoren auf einen Mangel an Cholesterin bei chronischer Hemmung der γ-Sekretase zurück, da die Senkung des Cholesterinspiegels durch klassische HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine) ebenfalls die synaptische Funktion beeinträchtigt.
Schon früher wurde in embryonalen Mäusefibroblasten (MEFs) nachgewiesen, dass die Hemmung der γ-Sekretase die Lipidzusammensetzung verändert, indem sie intrazelluläre Cholesterinester und die Endozytose des Low-Density-Lipoprotein-Rezeptors (LDLR) verringert. Darüber hinaus reduziert die Aβ-vermittelte Hemmung der HMG-CoA-Reduktase die Cholesterinsynthese. Es wurden bisher jedoch keine Studien an Nervenzellen durchgeführt, insbesondere nicht an menschlichen, deren Cholesterinstoffwechsel sich deutlich von dem der Glia oder peripheren Zellen unterscheidet. Die vorliegenden Resultate decken daher erstmals eine kausale Beziehung zwischen γ-Sekretase, Cholesterinstoffwechsel und Synapsen in menschlichen Neuronen auf.
Eine chronische Hemmung der γ-Sekretase durch pharmakologische Inhibition oder die Deletion von Präsenilin (PSEN1) senkt also den Cholesterinspiegel, was wiederum zu einer synaptischen Dysfunktion führt, indem die Wahrscheinlichkeit der Freisetzung präsynaptischer Neurotransmitter reduziert wird. Allerdings wird die Bildung von Synapsen vermutlich durch einen cholesterinunabhängigen Prozess gesteuert, da die Senkung des Cholesterins mit Statinen nicht den Anstieg der Synapsendichte durch chronische Hemmung der γ-Sekretase verhindert.
Da die γ-Sekretase in Neuronen zahlreiche Substrate hat, ist es möglich, dass mehrere Signalwege involviert sind (wichtige Regulatoren neuronaler Funktionen und synaptischer Organisatoren wie Neurexine, Neuroligine, Cadherine und Liganden des Notch-Signalwegs sind als Substrate der γ-Sekretase bekannt). Eine Beteiligung an der mit der Alzheimer-Krankheit assoziierten Neuroinflammation ist demgegenüber unwahrscheinlich, da eine chronische Hemmung der γ-Sekretase keine Expression von Stress- oder Entzündungsmediatoren in Nerven- oder Gliazellen induzierte.
Unbeantwortet bleibt allerdings die Frage, warum die Beeinträchtigung der Neurotransmitterfreisetzung durch Statine die kognitive Leistung von Menschen offenbar nicht beeinträchtigt. Zum einen könnte es bei Statinen zu kompensatorischen Anpassungen der neuronalen Schaltkreise kommen, zum anderen deutet die hier diskutierte Arbeit darauf hin, dass die chronische Einnahme von Statinen die Cholesterinsynthese hochreguliert, was etwaige Veränderungen im Gehirn nach Beginn dieser Therapien ausgleichen könnte.
Schon länger wird ja über den potenziellen Einsatz von Statinen als Behandlungsstrategie der Alzheimer-Krankheit debattiert. Frühere Studien mit > 20.000 Patienten ergaben, dass die Wahrscheinlichkeit einer Alzheimer-Diagnose bei Personen, die beispielsweise Lovastatin oder Pravastatin aus kardiovaskulären Gründen einnehmen, signifikant geringer ist als bei Personen, die nicht auf Statinen basierende kardiale Therapien erhalten. Allerdings konnte in einer großen randomisierten und kontrollierten Studie bei älteren Menschen keine Auswirkung auf den kognitiven Abbau festgestellt werden, wenn Statine auch über mehrere Jahre hinweg eingenommen wurden.
Referenz:
Essayan-Perez S, Südhof TC (2023) Neuronal γ-secretase regulates lipid metabolism, linking cholesterol to synaptic dysfunction in Alzheimer’s disease. Neuron 111:3176
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