Der Morbus Alzheimer hat eine komplexe Ätiologie, die durch angeborene und erworbene Faktoren bestimmt wird. Bis vor einigen Jahren waren die molekularen Mechanismen, die den Alzheimer-assoziierten Gen-Umwelt-Interaktionen zugrundeliegen, weitgehend unbekannt. Im heutigen Blog-Beitrag möchte ich auf Grundlage eines kürzlich in den Nature Reviews erschienenen Artikels von Lucia Migliore und Fabio Coppedè die exogenen Effekte auf die Entstehung der Alzheimer-Krankheit vorstellen. Es handelt sich dabei insbesondere um Schadstoffe, die die Genexpression verändern ohne unsere DNA zu schädigen; sie wirken also 'epigenetisch'.
Die Epigenetik spielt eine wichtige Rolle im Rahmen der von David Barker vorgeschlagenen Theorie über die Ursprünge von Krankheiten. Sie besagt, dass exogene Faktoren schon im ungeborenen Kind oder im Säugling wirksam werden können und das Risiko später auftretender Erkrankungen wie Fettleibigkeit, Diabetes oder Herz-Kreislauf-Störungen erhöhen. Dazu gehört auch der psychosoziale Stress, der besonders in den ersten drei Lebensjahren die Hirnentwicklung erheblich beeinträchtigen kann (s. mein Blogbeitrag vom 16.06.2022).
Epigenetische Veränderungen umfassen alle an der DNA und den Histonen (DNA-assoziierten Proteinen) angreifende Enzyme, z.B. Methyltransferasen und Histonacetylasen, die die Genexpression regulieren. Darüber hinaus gehören auch Nukleinsäuren (non-coding RNAs) zu den epigenetischen Faktoren, die außerhalb des Zellkerns wirksam werden. Lebenserfahrungen und Umwelteinflüsse hinterlassen also über Veränderungen der DNA und nicht-kodierender RNAs epigenetische Spuren, die über mehrere Generationen weitergegeben werden und in Verbindung mit genetischen Daten helfen können, Personen mit einem erhöhten Risiko für eine neurodegenerative Krankheiten zu identifizieren. Es sollte in diesem Zusammenhang allerdings nicht vergessen werden, dass die epigenetisch wirksamen RNAs und Enzyme selbst wiederum auf der genetisch fixierten DNA beruhen. Wie genau wir auf Stress und Umwelteinflüsse reagieren, ist also auch in unserem angeborenen Bauplan festgelegt.
Mutationen in Alzheimer-assoziierten Genen, die für das Amyloid-Vorläuferprotein APP oder für die Preseniline PSEN1 und PSEN2 kodieren, führen zu einer verstärkten Bildung und Ablagerung von Aβ-Peptiden, die eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Alzheimer spielen (s. Kapitel 2.3.2 in meinem Buch über Neurodegeneration). Sie treten aber nur selten auf. Häufiger finden sich Träger des sog. APOE ε4-Gens, die ein um das Dreifache erhöhte Erkrankungsrisiko haben (bei Vorliegen von zwei Kopien des APOE ε4-Gens sogar 15-fach erhöhtes Risiko). Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben zur weiteren Identifizierung von über 40 DNA-Abschnitten geführt, die als Alzheimer-Risikobereiche gelten. Darunter finden sich auch Protein-kodierende Gene (Clusterin, PICALM, ABCA7, BIN1, ADAM10 u.a.).
Es ist bekannt, dass viele dieser Proteine an Entzündungsvorgängen, am Aβ-Abbau, an der Tau-Aggregation, dem Cholesterin-Stoffwechsel, der Endozytose oder an der Ubiquitinierung von Eiweißen beteiligt sind. Mit Ausnahme von APOE ε4 leisten die meisten der durch GWAS identifizierten Risikovarianten aber nur einen geringen Beitrag zum individuellen Alzheimer-Risiko. In der Mehrheit der Fälle ist die Krankheit offenbar multifaktoriell, also das Ergebnis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen genetischen und epigenetischen Veränderungen, die durch Umweltfaktoren beeinflussbar sind.
Heute können individuelle, sog. polygene Risiko-Scores (PRS) ermittelt und damit Alzheimer-Risikoprofile erstellt werden. Außerdem wird versucht, Probanden-spezifische Umweltfaktoranalysen durchzuführen, die ebenso auf das Alzheimer-Risiko Einfluss nehmen. Allerdings müssen hierfür zumeist Daten verwendet werden, die nicht auf objektiven Messungen, sondern auf Fragebögen oder Interviews beruhen, die keine gesicherten Informationen zu Dosis und Dauer eines umweltbedingten Auslösers liefern.
Generell gehören zu den diskutierten exogenen Ursachen einer neuronalen Degeneration Metalle und Metalloide, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von DNA-Methyltransferasen (DNMTs) hemmen und dadurch epigenetische Veränderungen hervorrufen. Die Schwermetalle Blei, Quecksilber und Cadmium sowie Aluminium und das Metalloid Arsen sind bekanntermaßen in höheren Konzentrationen neurotoxisch. Bisher ließ sich allerdings kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber diesen Stoffen und einem erhöhten Alzheimer-Risiko festzustellen.
Andere Umwelteinflüsse, darunter Lösungsmittel, Farben oder Kraftstoffe, wurden ebenfalls als potenzielle Risikofaktoren für eine Demenz angesehen, sind aber aufgrund statistischer Analysen vernachlässigbar. Darüber hinaus wurde eine Exposition gegenüber niederfrequenten elektromagnetischen Feldern (EMF) mit einem erhöhten Alzheimer-Risiko in Verbindung gebracht. Allerdings überschreitet auch dieses nicht die Signifikanzschwelle. Am wahrscheinlichsten erscheint ein kausaler Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber neurotoxischen Pestiziden und kognitiver Dysfunktion: Einer Metaanalyse von 31 Studien zufolge erhöht die berufliche Exposition gegenüber Pestiziden das Risiko, eine neurodegenerative Erkrankung zu entwickeln, um mindestens 50 % (bislang waren Pestizide eher mit dem Morbus Parkinson als mit kognitiven Beeinträchtigungen in Verbindung gebracht worden).
Von besonderer Bedeutung sind außerdem Studien über eine Exposition von Schwangeren gegenüber Arsen, Quecksilber und Blei; aber auch hormonell wirksame Stoffe wie Bisphenol A oder allgemein ungesunde Lebensgewohnheiten wie Rauchen oder ein übermäßiger Alkoholkonsum bewirken epigenetische Veränderungen bei den Nachkommen, die dann über die Keimbahn an nachfolgende Generationen weitergegeben werden und damit zu einer familiären Prädisposition für neurodegenerative Erkrankungen führen können. Darüber hinaus sind väterliche Ursachen identifiziert worden, die dauerhafte epigenetische Defekte in Spermien hervorrufen. Das Epigenom der Samenzellen wird mit zunehmendem Alter instabiler und empfänglicher für Stress und ernährungsabhängige Faktoren, die spezifische mikroRNAs (sog. miRNAs und Piwi-interagierende RNAs) in Spermien und Hoden verändern können.
Die ersten umfassenden Arbeiten über einen möglichen Zusammenhang zwischen umweltbedingten Risikofaktoren in der Luft und dem Auftreten einer Demenz erschienen in den 2010er Jahren. Im Vergleich von Stickstoffoxiden, Kohlenmonoxid, Tabakrauch, Feinstaub und Ozon ist insbesondere eine Evidenz für einen Zusammenhang mit Stickstoffdioxid (NO2) gegeben. Eine systematische Überprüfung der Luftschadstoffbelastung im Zusammenhang mit Demenzerkrankungen, die 13 Längsschnittstudien mit einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 15 Jahren umfasste, ergab, dass darüber hinaus Feinstaub der Partikelgröße PM2,5 und Kohlenmonoxid (CO) mit einem erhöhten Demenzrisiko verbunden sind.
Weiterhin führt hoher Alkoholkonsum und typisch westliche Ernährung, d.h. eine übermäßige Aufnahme von gesättigten Fettsäuren und Zucker, zu systemischen Veränderungen, die mit einer Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke, Neuroinflammation, Amyloid-Bildung und kognitiven Beeinträchtigungen einhergehen. Allgemein weisen Menschen, die eine obst- und gemüsereiche Ernährung mit einem hohen Anteil an Flavonolen zu sich nehmen, ein geringeres Alzheimer-Risiko auf. Zahlreiche Studien haben die antioxidativen Eigenschaften von Polyphenolen, die häufig in Gemüse, Obst, Tee und Rotwein vorkommen, nachgewiesen. Interessanterweise legen einige Untersuchungen nahe, dass auch Koffein positive Auswirkungen auf das Alzheimer-Risiko hat. Moderate Mengen (100-400 mg Koffein pro Tag - durch Kaffee oder grünem Tee konsumiert) reduzieren das Risiko von Demenz und kognitivem Verfall, insbesondere bei Frauen.
Schließlich gibt es Hinweise auf die Bedeutung von Vitaminen, die über epigenetische Mechanismen die Alzheimer-Pathogenese beeinflussen. Beispielsweise geht ein schwerer Vitamin-D-Mangel mit einem Anstieg des Demenz-Risikos einher. Ebenso führt ein Folat- und Vitamin-B12-Mangel über eine Demethylierung der entsprechenden DNA-Promotoren zu einer Erhöhung von Präsenilin und BACE1 und damit zu einer verstärkten Aβ-Produktion.
Zusammenfassend lässt sich also festhalten, dass neben psychosozialen Stressfaktoren auch unsere Ernährung und eine Exposition gegenüber Luftschadstoffen über epigenetische Veränderungen das Risiko für eine neurodegenerative Krankheit signifikant erhöhen. Eine gesunde Lebensweise schützt unabhängig von den bekannten Alzheimer-Risikofaktoren wie dem APOE-Genotyp vor Demenz und kognitivem Abbau.
Referenz:
Migliore L, Coppedè F (2022) Gene–environment interactions in Alzheimer disease: the emerging role of epigenetics. Nature Reviews Neurology 18:643
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