Bei 5-10% aller Parkinson-Betroffenen lässt sich eine vererbbare Ursache der Krankheit feststellen. Einige dieser Gene sind in den letzten Jahren durch spezielle DNA-Analysen des gesamten Genoms identifiziert worden. Das bekannteste Parkinson-assoziierte Gen heißt SNCA und wurde 1997 erstmals in seiner mutierten Form in einer großen italienischen Familie entdeckt. Die Mutation wird autosomal-dominant vererbt und führt zu einer strukturellen Veränderung des durch SNCA kodierten Proteins, dem α-Synuklein.
Im Rahmen einer neuen Studie, die letztes Jahr von Diaz-Ortiz und Kollegen in Science erschien, wurden weitere Punktmutationen, sog. Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs), gefunden, die vermehrt das glykoprotein non-metastatic melanoma protein B (GPNMB) herstellen und dadurch mit einem erhöhten Parkinson-Risiko einhergehen. GPNMB steigt im Serum von Patienten an und korreliert auch mit dem Schweregrad der Erkrankung. Es könnte sich bei GPNMB also um einen neuen Biomarker für das Fortschreiten der Erkrankung handeln. Grundsätzlich dienen Biomarker dazu, Personen mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko vor Auftreten der Symptome zu identifizeren. Im Fall von Parkinson ist das neben einer Reduktion der Dopamin-Transporter im Gehirn auch die Menge des α-Synukleins in der Zerebrospinalflüssigkeit, dem Liquor.
GPNMB ist ein Transmembran-Glykoprotein, das erstmals 1995 beschrieben wurde und in metastasierenden Melanom-Zelllinien verstärkt exprimiert wird. Die extrazelluläre, nach außen zeigende Domäne kann abgespalten werden, woraufhin das lösliche Fragment frei diffundiert und an zelluläre Rezeptoren bindet, die dann diverse Reaktionen auslösen. Im Jahr 2016 wurde schon festgestellt, dass GPNMB in den Gehirnen von Patienten, die an Morbus Gaucher leiden, erhöht ist. Diese lysosomale Speicherkrankheit wird durch Mutationen im Glukozerebrosidase (GBA)-Gen verursacht, das auch einen Risikofaktor für den Morbus Parkinson darstellt. GBA-Mutationen können zu einem Verlust der Glukozerebrosidase-Aktivität und zu einer lysosomalen Dysfunktion führen, was eine Akkumulation von α-Synuklein und anderen Proteinen in den Lysosomen zur Folge hat.
Erhöhte Konzentrationen von GPNMB wurden auch in postmortalen Gehirnproben von Patienten mit Morbus Parkinson oder von Alzheimer-Kranken gefunden. Die Konzentration von GPNMB im Liquor korreliert generell mit der Alterung, aber auch mit phosphoryliertem Tau, einem Marker für Alzheimer. Das Protein ist also nicht spezifisch für den Morbus Parkinson (es war auch keine Zunahme von GPNMB im Liquor der Patienten festzustellen).
Darüber hinaus konnten die Autoren der Studie die funktionelle Bedeutung von GPNMB im Rahmen von Entzündungsprozessen nachweisen, da es die Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine in Makrophagen reduziert. Das Protein kommt auch in der Mikroglia vor. Um die Funktion von GPNMB in Neuronen genauer zu analysieren, wurde GPNMB in menschlichen, induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs), die in Nervenzellen ausdifferenzierten, entfernt. In den Synapsen dieser Neurone war α-Synuklein nur noch vermindert nachweisbar. Interessanterweise geht α-Synukleinmit GPNMB eine direkte Bindung ein. In Zellen ohne GPNMB kam es daher nicht mehr zu einer Aufnahme (Internalisierung) von α-Synuklein-Fibrillen. Weiterhin reicht in Zellen mit geringer GPNMB-Expression, die normalerweise kein fibrilläres Synuklein internalisieren, der Anstieg von GPNMB aus, um Synuklein wieder aufnehmen zu können.
Zusammengenommen zeigen die Experimente, dass GPNMB für den interzellulärenTransport von fibrillärem α-Synuklein und die anschließende Entwicklung der typischen Synuklein-Pathologie notwendig ist. Offen bleibt allerdings die Frage, ob die vermehrte Expression von GPNMB auch ursächlich mit der neuronalen Degeneration in Zusammenhang zu bringen ist.
Referenzen:
Diaz-Ortiz ME, Seo Y, Posavi M, … , Weintraub D, Chen-Plotkin AS (2022) GPNMB confers risk for Parkinson's disease through interaction with α-synuclein. Science 377:eabk0637
Mollenhauer B, von Arnim CAF (2022) Toward preventing Parkinson's disease. Science 377:818
Bildnachweis: iStock/Dr_Microbe
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