In meinem letzten Blog-Beitrag vom 11.02. habe ich diejenigen Wachstumsfaktoren diskutiert, die in der Therapie neurodegenerativer Krankheiten therapeutisch möglicherweise eingesetzt werden können. Es wurden die wesentlichen Signalweiterleitungs-Prozesse vorgestellt, über die neurotrophe Moleküle wirksam werden und das Überleben von Nervenzellen fördern. Dabei ist von besonderer Bedeutung, wie lange die Rezeptoren für Wachstumsfaktoren in der Zelle aktiv bleiben. Das hängt u.a. von ihrem intrazellulärem Transport ab, ihrem Abbau im Lysosom und einem möglichen Recycling zur Zellmembran .
Besondere Aufmerksamkeit hat über die Jahre der Wachstumsfaktor GDNF (Glia-derived-neurotrophic-factor) erhalten (der Name leitet sich von einer Zelllinie ab, in der er 1993 erstmals in der Zellkultur entdeckt wurde, einer Glia-Linie aus einer Ratte). Da GDNF insbesondere das Überleben und die Reifung dopaminerger Neurone fördert, die bei der Parkinson-Krankheit zugrunde gehen, wird sein möglicher therapeutischer Einsatz beim Patienten in verschiedenen klinischen Studien derzeit untersucht (sie können unter dem Stichwort 'Parkinson' und 'GDNF' auf https://clinicaltrials.gov/ eingesehen werden).
Dabei wird GDNF entweder als gereinigtes Eiweiß (in einer Länge von 134 Aminosäuren) oder über eine Genfähre, also als DNA, in das Zielgebiet dopaminerger Neurone eingebracht. Das ist in der Regel das Putamen, ein Teil des Striatums (s. folgende Abbildung), in dem das Dopamin bei Parkinson-Patienten nur noch vermindert angeboten wird. Hier geht auch im Verlauf der Erkrankung der Spiegel von endogenem GDNF erheblich zurück. Durch die Normalisierung des Faktors erhofft man sich also einen günstigen Effekt auf die noch verbliebenen dopaminergen Axone, die aus dem Mittelhirn (Substantia nigra) in das Striatum projizieren. Interessanterweise scheinen aber auch positive Effekte von GDNF auf Gliazellen eine wichtige Rolle zu spielen: So werden anti-entzündliche Mechanismen durch Hemmung des p38-MAP-Kinase-Signalweges in der Mikroglia des Gehirns sowie indirekte, positive Effekte auf Astrozyten vermutet (es wurde nach GDNF-Behandlung eine Abnahme der aktivierten Astroglia beobachtet, die zur Gliose und damit zur Degeneration führt).
Blick von vorn auf einen Frontalschnitt durch das Gehirn. Der Schalenkern (Putamen), Schweifkern (Nucleus caudatus), äußerer blasser Kugelkern (Globus pallidusoder Pallidum genannt) und der zum limbischen System gehörige Mandelkern (Corpus amygdaloideum) befinden sich im Endhirn. Putamen und Schweifkern zusammen bilden den Streifenkörper (Striatum). Der Balken, das Corpus callosum, verbindet die beiden Hirnhälften miteinander. Der innere Teil des Pallidum und der Nucleus subthalamicusentstammen dem Zwischenhirn, dessen wesentliche Kerngebiete Thalamus und Hypothalamus darstellen. Die Substantia nigra befindet sich im Mittelhirn und damit noch im Hirnstamm. Sie projiziert zum Striatum (roter Pfeil). Das Kleinhirn (Cerebellum) mit seinem größten Kern, dem Nucleus dentatus, liegt dem Hirnstamm hinten auf. Der Nucleus dentatus schickt die aus dem Kleinhirn kommenden Signale in die motorischen Kerne des Thalamus (Nucleus ventrolateralis). Vom ventralen (beim stehenden Menschen unten gelegenen) Thalamus gelangen die Signale in die motorischen Cortex-Areale und von dort über die Capsula interna (schwarzer Pfeil) in den Hirnstamm und in das Rückenmark (Abb. 2.8a aus Klimaschewski L.P. , Parkinson und Alzheimer heute. Springer, 2021).
Obwohl mehrere frühere klinische Studien erfolglos waren, wird die klinische Forschung mit GDNF beim Morbus Parkinson fortgesetzt. Das ist auch sinnvoll, da viele der in meinem letzten Blog-Beitrag diskutierten Schwierigkeiten in der Therapie mit Proteinen, insbesondere in Bezug auf ihre erforderliche Konzentration, Stabilität und Applikationsart über die Jahre durch neue Entwicklungen in der Gentechnologie und Pharmakologie, aber auch aufgrund verbesserter neurochirurgischer Techniken überwunden werden konnten. Daher besteht heute eine nicht unberechtigte Hoffnung, dass in Zukunft eine Therapie mit GDNF für Parkinson-Patienten zur Verfügung stehen wird.
Referenzen:
Conway J, Kramer E (2022) Is activation of GDNF/RET signaling the answer for successful treatment of Parkinson's disease? A discussion of data from the culture dish to the clinic. Neural Regeneration Research 17:1462-1467
Delgado-Minjares KM, Martinez-Fong D, Martínez-Dávila IA et al. (2021) Mechanistic insight from preclinical models of Parkinson's disease could help redirect clinical trial efforts in GDNF therapy. International Journal of Molecular Sciences 22:11702
Chiavellini P, Canatelli-Mallat M, Lehmann M, Goya R, Morel G (2022) Therapeutic potential of glial cell line-derived neurotrophic factor and cell reprogramming for hippocampal-related neurological disorders. Neural Regeneration Research 17:469-476
Bild oben: iStock/Dr_Microbe
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