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Gibt es doch eine spezifische Regeneration im peripheren Nervensystem ?


Periphere Nervenzellen regenerieren prinzipiell nach einer Verletzung, aber eine Wiederherstellung von Funktionen wird nur bei einem Teil der Betroffenen beobachtet. Dafür wird zum einen eine ausbleibende Axonregeneration (siehe folgende Abbildung, a) oder eine Fehl-Innervation von Zielstrukturen (b) verantwortlich gemacht. Letztere wird häu­fig bei sich verzweigenden Axonen (Axonkollateralen) beobachtet, die während der Nervenregeneration in „falsche“ Ziele gelangen. Das kann im Fall des hier dargestellten motorischen Neurons die normalerweise durch sensible Nerven innervierte Haut oder ein nicht passender Muskel sein. Handelt es sich dabei um einen Antagonisten des ursprünglich innervierten Muskels, wird dieser der eigentlich beabsichtigten Be­wegung entgegensteuern (Abb. 1.19 aus Klimaschewski LP, Die Regeneration von Nerven und Rückenmark: Was wir über Mechanismen und therapeutische Ansätze wissen, Springer 2023).



Allerdings ist in früheren Studien an Säugetieren eine "präferentielle motorische Reinnervation" (PMR) beschrieben worden, die auf eine Tendenz von Motoneuronen schließen lässt, eher in Richtung des muskulären Nervenastes als in Richtung des Hautastes zu regenerieren. Dieses Phänomen wurde im Feld immer wieder angezweifelt und hängt offenbar von vielen Faktoren wie der Versuchstierart oder der genauen Reparaturmethode ab.


Auf der anderen Seite wäre ebenso eine korrekte Reinnervation sensibler Zielstrukturen relevant, damit nicht nur Bewegungen, sondern auch spezifische Empfindungen wie Schmerz, Temperatur oder Berührungen nach peripherer Nervenregeneration wieder ermöglicht werden. Bisherige Untersuchungen deuteten darauf hin, dass sensible Axone nach Läsion bevorzugt über den kutanen Ast wieder auswachsen können. Darüber hinaus scheinen die für tiefensensible Empfindungen notwendigen Muskel-Afferenzen eine Präferenz für den motorischen Nervenast aufzuweisen. Um diese Hypothesen überprüfen zu können, hat Esther Udina aus dem Institut des bekannten Regenerationsforschers Xavier Navarro in Barcelona nun spezielle Reportermäuse untersucht, die fluoreszierende Proteine in funktionell definierten Nervenzellen herstellen.


Die genetische Markierung dieser Neurone ermöglicht es, eine mögliche Präferenz für axonale Regeneration in verschiedenen Neurontypen zu erkennen und kollaterale axonale Verzweigungen zu quantifizieren. Dafür hat sie den Oberschenkelnerv (N. femoralis) der Mäuse oberhalb der Bifurkation in seine beiden Hauptäste durchtrennt und mit Fibrinkleber repariert. Eine bzw. acht Wochen nach der Läsion wurden retrograde Markierungsstoffe (Tracer) in die distalen Äste des Nervs appliziert und die retrograd markierten Zellkörper und Axone in den motorischen bzw. sensiblen Nervenästen gezählt.


Dieser experimentelle Ansatz ermöglichte es, die Spezifität von Motoneuronen und von zwei sensiblen Nervenzell-Populationen zu untersuchen, die verschiedene Zielorgane haben: die sog. Propriozeptoren, die Muskelspindeln innervieren, und kutane Mechanorezeptoren, deren Endigungen sich hauptsächlich in der Haut befinden. Es zeigte sich, dass die kutanen Mechanorezeptoren schneller regenerierten als Motoneurone und Propriozeptoren. Weiterhin muss es einen Mechanismus geben, der periphere Axone aller Qualitäten schon kurz nach der Verletzung in Richtung eines sensiblen Nervenastes leitet. Langfristig ließ sich beobachten, dass Motoneurone und tiefensensible Propriozeptoren den Muskelast eines regenerierenden Nerven bevorzugen, während die kutanen Mechanorezeptoren primär im sensiblen Ast zur Haut nachweisbar waren. Auffällig war darüber hinaus, dass myelinisierte Neurone mit dicken Axonen mehr Axonkollateralen im kutanen als im muskulären Ast des Femoralnerven ausbilden, und dass Motoneurone mehr Kollateralen als Propriozeptoren aufweisen.


Damit kann das klassische Konzept der PMR auch auf sensible Neurone ausgedehnt werden. Da die beobachtete Spezifität erst nach vielen Wochen nachweisbar ist, werden sowohl motorische als auch sensible Axonkollateralen, die nicht in das "richtige" Zielgebiet regenerieren, offenbar wieder abgebaut. Möglicherweise lassen sich die Unterschiede in der Regenerationsdynamik und -spezifität verschiedener Neuronpopulationen zukünftig therapeutisch nutzen, um eine funktionelle Erholung nach Nervenläsion bei den meisten Patienten (und nicht nur bei einigen wenigen) zu erreichen.


Referenz:


Bolívar S, Udina E (2022) Preferential regeneration and collateral dynamics of motor and sensory neurons after nerve injury in mice. Experimental Neurology 358:114227


Bildnachweis: iStock/Aldona


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