Gastbeitrag von cand. med. Christopher Egger (Medizinische Universität Innsbruck)
Seit vielen Jahren ist bekannt, dass Schwann-Zellen im peripheren Nerven eine zentrale Aufgabe bei der Axonregeneration übernehmen. Sie sezernieren nach einer akuten Läsion zahlreiche Moleküle, die das Auswachsen verletzter Nervenfasern unterstützen bzw. erst ermöglichen.
Allerdings erschöpft sich die Ausschüttung neurotropher Faktoren und extrazellulärer Matrixproteine bei älteren Patienten schnell und kann auch nicht in Nerven aufrechterhalten werden, die schon länger durchtrennt sind (ein Zustand, der als chronische Denervation bezeichnet wird). Im Rahmen der Alterung tritt nämlich ein Teil der Schwann-Zellen in die sog. Seneszenz ein, d.h. die Glia kann sich nicht mehr teilen und ihre metabolischen Aufgaben nur noch eingeschränkt erfüllen.
In einer kürzlich im angesehenen EMBO-Journal erschienenen Arbeit beschäftigen sich Andrés Fuentes-Flores und Kollegen mit dieser Problematik und zeigen in der Zellkultur (in vitro), aber auch in Tierexperimenten in vivo, dass seneszente Schwann-Zellen zahlreiche Proteine sezernieren, die den Wachstumskegel eines regenerierenden Axons direkt angreifen und die Regeneration damit unterdrücken können. Insbesondere wurde eine verminderte Expression von c-Jun nachgewiesen (ein für die Umstellung des neuronalen Stoffwechsels und die Reprogrammierung von Gliazellen essentieller Transkriptionsfaktor). Weiterhin konnten über Zytokin-Array-Analysen mehrere Kandidaten identifiziert werden, die für die Hemmung der Regeneration möglicherweise verantwortlich sind.
In alternden Mäusen und bei chronischer Denervation verbesserte die Eliminierung seneszenter Schwann-Zellen durch eine systemische Behandlung mit sog. senolytischen Medikamenten oder durch genetisches Targeting die Nervenregeneration und die funktionelle Erholung. Weiterhin wurde die Expression von c-JUN normalisiert und die Entzündungszeichen im läsionierten Nerven gingen zurück. Von 111 analysierten proinflammatorischen Zytokinen wurden 25 nach einer senolytischen Behandlung herunterreguliert. Drei von ihnen zeigten unter beiden Bedingungen eine deutliche Reduktion: IL-6, CCL19 und CXCL1. Interessanterweise unterdrücken Makrophagen die Proliferation und Reifung von Schwann-Zellen durch die Sekretion von IL-6, und CXCL1 wird mit der Hemmung des peripheren axonalen Wachstums in Verbindung gebracht.
Zusammengenommen zeigen die vorliegenden Daten, dass alternde Schwann-Zellen eine hemmende Wirkung auf die axonale Regeneration und bei chronischer Denervierung haben. Die Ausschaltung dieser Zellen oder eine Neutralisierung der von diesen sezernierten Faktoren stellt daher eine neue Möglichkeit für therapeutische Interventionen dar, um die axonale Regeneration und die funktionelle Erholung nach peripheren Nervenverletzungen zu verbessern.
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Referenz:
Fuentes-Flores A, Geronimo-Olvera C, Girardi K, …, Campisi J, Court FA (2023) Senescent Schwann cells induced by aging and chronic denervation impair axonal regeneration following peripheral nerve injury. EMBO Molecular Medicine 15: e17907
Bildnachweis: Fig. 1D aus https://doi.org/10.15252/emmm.202317907