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Immuntherapie der Alzheimer-Krankheit induziert neuronalen Abbau von Tau


Die Alzheimer-Krankheit ist eine von mehreren neurodegenerativen Erkrankungen, die als Tauopathien bezeichnet werden, da sie mit der Bildung von intrazellulären Aggregaten des Tau-Proteins im Gehirn einhergehen. Leider haben trotz vielversprechender Ergebnisse in präklinischen Studien die sog. Tau-Immuntherapien die kognitiven Fähigkeiten von Patienten aber nicht verbessern können.


Möglicherweise verstehen wir noch nicht, welche Tau-Antikörper pathogenes Tau aus dem Gehirn wirklich entfernen können. In einer kürzlich in Science publizierten Arbeit konnte Aamir Mukadam mit seinen Kollegen nachweisen, dass der zytoplasmatische Antikörper-Rezeptor TRIM21 (tripartite motif-containing 21), der gleichzeitig eine E3-Ubiquitin-Ligase-Aktivität besitzt, für eine wirksame Tau-Immuntherapie notwendig ist. Die in dieser Arbeit verwendeten Tau-Antikörper verbinden sich mit pathogenen Tau-Aggregaten in der extrazellulären Umgebung von Nervenzellen und führen zu ihrem Abbau in den Neuronen selbst.


Die zelluläre Aufnahme der Antikörper erfolgt nach Interaktion mit oberflächlichen Heparansulfat-Proteoglykanen und dem Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-Related-Protein 1 (LRP1). Zytoplasmatischer TRIM21-Rezeptor stimuliert dann den Abbau des Tau-Antikörper-Komplexes unter Beteiligung des Proteasoms, des zellulären 'Mülleimers'. Damit wird eine pathologische Tau-Akkumulation in Nervenzellen verhindert.


Abb. Tau-Antikörper können pathogene Tau-Fibrillen (seeds) in der extrazellulären Umgebung erkennen. Nach der Bindung wird der Antikörper-Komplex nicht nur von Mikroglia-Zellen über sog. Fc-Rezeptoren internalisiert, sondern auch über LDL- und Heparansulfat-Rezeptoren auf Nervenzellen. In diesen wird pathologisches Tau über das Tripartit-Motiv 21 (TRIM21) im Zytoplasma ubiquitiniert und im Proteasom abgebaut.


Bisher wurde angenommen, dass die Internalisierung von Anti-Tau durch Mikroglia mit Hilfe von Bindungsstellen an der Zelloberfläche erfolgt, den sog. Fc-γ-Rezeptoren (FcγRs). Unerwarteterweise zeigte nun aber besonders eine immuntherapeutische Behandlung mit modifizierten Tau-Antikörpern, die nur noch eine reduzierte Bindung an mikrogliale Antikörperrezeptoren aufweisen, eine Verminderung der Tau-Ablagerungen.


Mukadam et al. verwendeten für ihre Experimente ein transgenes Mausmodell, das menschliches, mutiertes Tau exprimiert. Die Behandlung von organotypischen Schnittkulturen des Hippocampus mit dem monoklonalen Tau-Antikörper BR134 führte zu einer deutlichen Verringerung der extrazellulären Tau-Aggregate. Wurde jedoch TRIM21 entfernt oder das Proteasom blockiert, konnte die Behandlung mit BR134 die Aggregate nicht reduzieren. Darüber hinaus führte eine Behandlung mit dem tau-spezifischen monoklonalen Antikörper AP422 zu einer verringerten Tau-Pathologie in Tieren mit mutiertem Tau, nicht aber in TRIM21-defizienten transgenen Tau-Mäusen.


Da das Verhalten der Tiere in der Publikation nicht untersucht wurde, ist noch nicht klar, ob die Kognition der Mäuse durch die TRIM21-vermittelte Entfernung des Tau-Antikörper-Komplexes tatsächlich verbessert werden kann. Daneben verstehen wir noch nicht den genauen Mechanismus der Antikörper-Tau-Komplex-Internalisierung in die Nervenzellen hinein. Es müsste auch geprüft werden, ob freie Antikörper aufgenommen werden können, um intraneuronales Tau zu binden. Insgesamt widerlegen die vorliegenden Ergebnisse aberdie bisherige Annahme, dass die Aktivierung der Mikroglia für die Wirksamkeit einer Tau-Immuntherapie erforderlich ist.


Referenzen:


Mukadam AS, Miller LVC, Smith AE, … , James LC, McEwan WA (2023) Cytosolic antibody receptor TRIM21 is required for effective tau immunotherapy in mouse models. Science 379:1336


Nisbet RM (2023) Effective immunotherapy occurs in neurons. Science 379:1300


Bildnachweis: iStock/peterschreiber.media

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