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Machen uns frühkindliche Belastungen empfindlicher für eine neurodegenerative Krankheit ?



Anhaltender Stress kann psychische Störungen und Fehlfunktionen des Gehirns hervorrufen. Es ist aber umstritten, ob dadurch im Alter auch das Risiko steigt, eine neurodegenerative Erkrankung wie Alzheimer oder Parkinson zu entwickeln.


Eine sehr frühe und besonders belastende Stresssituation tritt durch die Trennung des Baby oder Kleinkindes von der Mutter auf, beispielsweise beim Übergang in die Krippenbetreuung. Diese Situation kann altersabhängig zu dauerhaften Schäden führen, die besonders im Sozialverhalten, aber auch im Erinnerungsvermögen sichtbar werden. Es gilt heute als gesichert, dass Kleinkinder, die zu früh und zu plötzlich und zu lange von der Mutter oder der zentralen Bindungsperson getrennt werden, ein erhöhtes Risiko tragen, dass ihre Persönlichkeitsentwicklung Schaden nimmt. Andere Ursachen wären wiederkehrende Gewalterfahrungen oder Vernachlässigungen.

Ob diese Kinder im Laufe ihres Lebens eher eine Demenz entwickeln als andere, muss in größeren prospektiven Studien geklärt werden. Die bisher vorliegenden Daten beruhen auf retrospektiven Kohortenstudien und sind daher mit einer gewissen Unsicherheit behaftet.


Im heutigen Blog möchte ich Stress-bedingte Veränderungen im Gehirn diskutieren, die in Tiermodellen der maternalen Separation erhoben wurden und einen Hinweis darauf geben, dass nicht primär die Nervenzellen (Neurone), sondern die Gliazellen durch hohe Mengen an Stresshormonen verändert werden. Sekundär werden dann die Neurone geschädigt, die sich insbesondere im Schläfen- bzw. Temporallappen unseres Gehirns befinden. Die innen (medial) liegenden Anteile dieses zum limbischen System gerechneten Hirnareals reagieren sehr empfindlich auf Störungen diverser Art. Dabei handelt es sich primär um den Hippocampus und den davorgeschalteten entorhinalen Cortex.


Im Temporallappen sind entwicklungsgeschichtlich alte Strukturen lokalisiert, die durch Stresshormone leichter geschädigt werden als andere Regionen. Dabei handelt es sich hauptsächlich um das Cortisol, das bei starken psychischen Belastungen aus der Nebenniere freigesetzt wird. Chronisch erhöhte Spiegel dieses Hormons führen zu einer neuronalen Degeneration. Nach schweren posttraumatischen Belastungsstörungen reduziert sich beispielsweise das Volumen des Hippocampus und des Gyrus cinguli. Letzterer ist eine große, über dem Balken liegende Hirnwindung (s. Abbildung unten). Interessanterweise besteht bei betroffenen Menschen nach 5-10 Jahren ein doppelt so hohes Demenzrisiko gegenüber Personen, die kein starkes psychisches Trauma erlebt haben.


In der Tiefe des Gehirns liegt das in Form eines Bogens um das Zwischenhirn herum verlaufende limbische System (Limbus ist der Rand, Fornix der Bogen, MK = Mamillarkörper). Über dem Fornix befindet sich der Balken, das Corpus callosum, die größte Verbindung (Kommissur) der beiden Hemisphären. Der Neocortex ist entwicklungsgeschichtlich jünger und mit 6 Schichten komplexer gebaut als der dreischichtige Hippocampus (Archicortex; Abb. 1.3 aus Klimaschewski L.P. , Parkinson und Alzheimer heute. Springer, 2021).


In Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit, d.h. in genetisch veränderten Mäusen mit vermehrter Ablagerung des Aβ-Amyloids, führt Trennungsstress (Wegnahme vom Muttertier für täglich 3 Stunden über 2 Wochen nach der Geburt) zu einer Einschränkung des räumlichen Gedächtnisses, vermehrter Mikroglia-Aktivierung und Störungen der Blut-Hirn-Schranke. Es findet sich eine Gefäßverengung und eine geringere Anzahl von Perizyten, die normalerweise den Kapillaren aufliegen und ihre Weite regulieren (s. Abbildung unten). Der dadurch verminderte Abtransport von Aβ-Peptiden und anderen Eiweißen führt zu vermehrter Fibrin-Bildung, was Mikroinfarkte und sekundäre entzündliche Veränderungen hervorruft. Diese im Tiermodell festgestellten neuropathologischen Veränderungen lassen sich auch bei Alzheimer-Patienten regelmäßig beobachten. Wie die Arbeitsgruppe um Haruo Okado im letzten Jahre ebenfalls feststellte, führt allein die Trennung vom Muttertier in den Jungtieren zu einer vermehrten Cortisol-Freisetzung und Aktivierung von Mikrogliazellen ohne aber Gefäßschäden oder Aβ-Ablagerungen hervorzurufen. Letztere werden also nur in denjenigen Mäusen, die genetisch zu einer Alzheimer-ähnlichen Pathologie prädisponiert sind, beobachtet.


Die neurovaskuläre Einheit: Astrozytenfortsätze liegen dicht an dicht um die kleinen Blutgefäße und Kapillaren herum, dazwischen fließt das Nervenwasser, der Liquor (die Fortsätze sind hier der Übersicht halber nur angedeutet). Der durch Astrozyten abgegrenzte perivaskuläre Bereich wird auch glymphatischer Raum genannt (in Anlehnung an die Glia und die Lymphe im Körper; im Gehirn gibt es aber keine Lymphe). Durch diesen werden überschüssige Eiweiße (insbesondere im Schlaf) abgeräumt. Die den Monozyten im Blut vergleichbare Mikroglia bildet im Alter und unter krankhaften Bedingungen vermehrt Entzündungsmediatoren (Zytokine). Die auf der Gefäßwand sitzenden Perizyten sind von großer Bedeutung, da in ihnen das aus den synaptischen Kontakten freigesetzte Stickstoffmonoxid-Radikal (NO-) wirksam wird. NO führt zur Erweiterung der Gefäße insbesondere im Bereich aktivierter Nervenzellen (Abb. 2.4 aus Klimaschewski L.P. , Parkinson und Alzheimer heute. Springer, 2021)


In einer weiteren Forschungsarbeit konnte ein interdisziplinäres Team von Wissenschaftlern am Institut für Mikroskopische Anatomie und Neurobiologie der Universitätsklinik Mainz zeigen, dass frühkindliche Stresserfahrungen auch die sog. NG2-Gliazellen, Vorläufer von Markscheiden bildenden Oligodendrozyten, langanhaltend beeinträchtigen können. Das Team um Giulia Treccani stellte einen Zusammenhang zwischen Stress-bedingter Cortisolausschüttung in Jungtieren und veränderter Genexpression in NG2-Gliazellen im Hippocampus fest. Sie identifizerten ein Gen, das für eine Untereinheit eines Ionenkanals kodiert (Scn7a, sodium channel protein type 7 subunit alpha). Bei den gestressten Tieren erhöhte sich dadurch die Stromdichte der spannungsaktivierten Natriumkanäle. Da später in den erwachsenen Tieren verminderte kognitive Fähigkeiten nachweisbar waren, gehen die Autoren dieser Arbeit von einer gestörten Kommunikation zwischen den NG2-Gliazellen und Neuronen aus, die zu einer verzögerten Hirnreifung führt.


Die beschriebenen morphologischen und funktionellen Veränderungen sind nicht nur im Hippocampus von Versuchstieren nachweisbar, sondern auch in dem hinter der Stirn lokalisierten präfrontalen Cortex. Hier wurden reduzierte Dendritenbäume an Nervenzellen und eine Abnahme von synaptischen Kontakten beobachtet, die die Ausbildung neuronaler Netze stören. Im höheren Lebensalter reagieren diese Rindenareale besonders empfindlich auf sekundäre Schäden, die beispielsweise als Folge von Durchblutungsstörungen auftreten.


Bei der Übertragung der hier vorgestellten Ergebnisse vom Tier auf den Menschen ist allerdings zu berücksichtigen, dass sich zwischen Maus und Mensch eine große phylogenetische Distanz befindet (vor ca. 70 Millionen Jahren lebte der gemeinsame Vorfahre). Weiterhin gibt es eine Vielzahl von genetischen und Umwelt-abhängigen Variablen, die im Laufe des menschlichen Lebens eine Neurodegeneration hervorrufen bzw. ihren Eintritt vorverlegen können. Die Auswirkungen von frühkindlichem Stress auf die Hirnentwicklung und auf die Zunahme des Risikos, frühzeitig Persönlichkeits- und Gedächtnisstörungen zu entwickeln, sind in den letzten Jahren aber immer deutlicher herausgearbeitet worden.



Referenzen:


Short AK, Baram TZ. Early-life adversity and neurological disease: age-old questions and novel answers. Nature Reviews Neurology, 2019, 15:657


Treccani G, Yigit H, Lingner T, Schleuβner V, Mey F, van der Kooij MA, et al. Early life adversity targets the transcriptional signature of hippocampal NG2+ glia and affects voltage gated sodium (Nav) channels properties. Neurobiology of Stress, 2021, 15:100338.


Tanaka T, Hirai S, Hosokawa M, Saito T, Sakuma H, Saido T, et al. Early-life stress induces the development of Alzheimer's disease pathology via angiopathy. Experimental Neurology, 2021, 337:113552.


Catale C, Carola V, Viscomi M. Early life stress-induced neuroinflammation and neurological disorders: a novel perspective for research. Neural Regeneration Research, 2022, 17:1971


Bildnachweis: iStock/Jatuporn Tansirimas

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