Die Alzheimer-Krankheit geht mit einer erhöhten Produktion von Amyloid-β (Aβ) einher. Es handelt sich dabei um Proteinablagerungen aufgrund einer Anhäufung und Aggregation von Peptiden, die durch Zerschneiden des Amyloid-Precursor-Proteins (APP) mit Hilfe der Enzyme β- und γ-Sekretase entstehen (s. Abb. 2.17 in meinem Buch über Neurodegeneration). Aβ-Plaques sind häufig von Mikrogliazellen umgeben, die eng mit der Plaqueoberfläche assoziiert sind. Die Konsequenzen einer Zusammenlagerung der Aβ-Peptide in Form von Plaques sind bei vielen, aber nicht bei allen Betroffenen erheblich: Sie verringern den Blutfluss durch Kontraktion der Kapillarperizyten, beeinträchtigen die Blut-Hirn-Schranke, stören synaptische Funktionen und aktivieren Gliazellen. Ihre Reduktion im alternden Gehirn ist daher von großer Bedeutung.
Aβ-Peptide werden normalerweise enzymatisch abgebaut oder über das glymphatische System und die Blut-Hirn-Schranke abtransportiert. Weiterhin werden Plaques von Mikrogliazellen internalisiert und phagozytiert. In einer kürzlich in der Zeitschrift Neuron publizierten Arbeit beschreiben Hu und Kollegen nun einen neuartigen Mechanismus, auf welche Art Mikroglia die Plaques erkennen kann. Entscheidend ist offenbar die erhöhte Steifigkeit des Gewebes in der Umgebung der Plaques. Durch die selektive Hochregulierung eines mechanosensitiven Ionenkanals (Piezo1) in der Plasmamembran der Mikrogliazellen wird über eine Zunahme des Kalzium-Einstroms die Migration und Phagozytose der Zellen angeregt.
Piezo1 wird nach Verformung der Plasmamembran durch Scherbelastung oder auch durch eine veränderte Membranspannung aktiviert. Die Autoren der Arbeit wiesen in einem Tiermodell der Alzheimer-Krankheit, der 5xFAD-Maus, nach, dass in der Nähe von Aβ-Plaques lokale Veränderungen in der Steifigkeit auftreten, die über Piezo1 wahrgenommen werden. Dies führt zu einer positiven Rückkopplungsschleife, die die Piezo1-Expression hochreguliert und damit die Empfindlichkeit für mechanisch ausgelöste Ionenströme in der Mikroglia steigert.
Um die Steifigkeit von Aβ-Plaque-assoziierten Geweben mit normalen Geweben in Hirnschnitten von 5xFAD-Mäusen zu vergleichen, verwendeten die Autoren die Rasterkraftmikroskopie (atomic force microscopy, AFM). Diese Experimente zeigten, dass die Gewebesteifigkeit in den Aβ-Plaque-assoziierten Geweben wesentlich größer ist als in den nicht-Aβ-Plaque-assoziierten Geweben, was vermutlich auf das Vorhandensein von steifen Aβ-Aggregaten im Inneren der Plaques zurückzuführen ist.
Interessanterweise verstärken sich die Amyloidbelastung und Verhaltensdefizite in Mäusen, die in der Mikroglia kein Piezo1 mehr herstellen können. In diesen Tieren ist die Anhäufung der Mikroglia in der Nähe von Plaques und die Aβ-Internalisierung reduziert. Wird dagegen ein Blut-Hirn-Schranken-gängiger und selektiver niedermolekularer Aktivator von Piezo1 (YODA1) injiziert, erhöht sich die Aβ-Aufnahme in die Zellen und die Dichte von Aβ-Plaques verringert sich. Gleichzeitig wird auch das Gedächtnis der behandelten 5×FAD-Mäuse in Verhaltenstests verbessert. Zur Bestätigung eines Mikroglia-vermittelten Effekts wiesen die Autoren außerdem nach, dass dieser ausbleibt, wenn YODA1 den Piezo1-Knockout-Mäusen verabreicht wird.
Zusammengenommen deuten die vorliegenden Ergebnisse darauf hin, dass die mikrogliale Mechanosensitivität durch Piezo1 vermittelt wird und vermutlich eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung der mikroglialen Reaktion auf die Aβ-Akkumulation spielt, wodurch das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit reguliert wird.
Diese Beobachtungen werden auch durch eine kürzlich erschienene Arbeit von Jäntti und Kollegen unterstützt, die im Journal of Neuroinflammation eine ähnliche Beziehung zwischen der Piezo1-Aktivierung und der Aβ-Clearance in 5×FAD-Mäusen aufzeigen konnten. Dabei wurde nachgewiesen, dass Aβ-Oligomere die Kalzium-Antwort auf die YODA1-vermittelte Piezo1-Aktivierung in kultivierten, aus induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleiteten Mikroglia-Zellen vermindern.
Beide Arbeiten geben einen spannenden Einblick in die Funktion der mikroglialen Mechanosensitivität bei der Alzheimer-Krankheit. Es steht allerdings noch der Nachweis aus, dass die beschriebenen Effekte auch bei älteren Tieren und bei der menschlichen Alzheimer-Pathologie eine Rolle spielen. Es scheint jedenfalls zu einer Hochregulierung von Piezo1 nicht nur in Mäusen, sondern auch in der Mikroglia von Alzheimer-Patienten zu kommen. Schließlich müssten auch noch die negativen Folgen einer chronischen Piezo1-Aktivierung untersucht werden, da diese den Abbau von Synapsen und von Myelin fördern kann.
Referenzen:
Davis H, Attwell D (2023) Plaque attack: Microglia have hard feelings toward amyloid-β. Neuron 111:1
Hu J, Chen Q, Zhu H, …, Zhang L, Mo W (2023) Microglial Piezo1 senses Aβ fibril stiffness to restrict Alzheimer’s disease. Neuron 111:15
Jäntti H, Sitnikova V, Ishchenko Y, … , Malm T (2022) Microglial amyloid beta clearance is driven by PIEZO1 channels. Journal of Neuroinflammation 19:147
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