Axonale Energiedefizite treten bei chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, aber auch nach akuten Hirnverletzungen oder Durchblutungsstörungen (Ischämien) auf. Daher werden neue therapeutische Ansätze zur vermehrten Produktion von Energieträgern in Nervenzellen als wichtige Strategien zur Unterstützung des neuronalen Überlebens und der Regeneration des Nervensystems angesehen. Adenosintriphosphat (ATP) entsteht in den ‚Kraftwerken‘ unserer Zellen, den Mitochondrien, die in vielen Laboratorien weltweit derzeit intensiv beforscht werden.
Der Transport axonaler Mitochondrien, ihre Biogenese und Qualitätskontrolle sind von entscheidender Bedeutung für die Aufrechterhaltung des neuronalen Mitochondrienpools. Im Gegensatz zu proliferierenden Zellen, die hauptsächlich die sauerstoffunabhängige Glykolyse zur ATP-Produktion nutzen, sind Nervenzellen in erster Linie auf die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) angewiesen, um ATP in Gegenwart von Sauerstoff zu erzeugen. Neurone sind daher besonders anfällig für mitochondriale Fehlfunktionen und Sauerstoffmangel.
Nervenzellen haben aufgrund ihrer oft stark verzweigten Fortsätze einen besonders hohen Energiebedarf, um die Herstellung und Ausschüttung von Neurotransmittern bewältigen zu können. Die dafür notwendigen Mitochondrien müssen bis in die Endverzweigungen der Neurone hinein transportiert werden. Eine mitochondriale Dysfunktion macht sich daher bei stark verästelten Neuronen zuerst bemerkbar und stellt ein wichtiges pathologisches Merkmal neurodegenerativer Erkrankungen dar.
Neuere Studien haben diejenigen Mechanismen aufgedeckt, die Nervenzellen nutzen, um die Menge und Integrität axonaler Mitochondrien und ihre bioenergetische Kapazität aufrechtzuerhalten. Dabei werden insbesondere experimentelle Modelle des Morbus Parkinson verwendet, da in diesen zuerst die stark verzweigten Axonbäume von Mittelhirnneuronen betroffen sind, die einen besonders hohen Energiebedarf haben.
Eine Vermehrung unserer zellulären Kraftwerke ist ein sehr aufwändiger Prozess. Da Mitochondrien nicht de novo erzeugt werden können, hängt die mitochondriale Biogenese hauptsächlich vom Einbau neu synthetisierter Proteine und Lipide in bereits vorhandene Mitochondrien ab, die dann gespalten werden. Mitochondrien bestehen aus mehr als 1.000 Proteinen, von denen die meisten im Zellkern kodiert sind (nur 13 werden von der mitochondrialen DNA, der mtDNA, gebildet).
Im neuronalen Zellkörper, dem Perikaryon, bilden Mitochondrien ein zusammenhängendes Netzwerk, während sie in den Axonen vesikuläre oder kurze, röhrenförmige Strukturen darstellen. Kleinere Mitochondrien haben eine geringere bioenergetische Kapazität. Sie weisen aber eine höhere Beweglichkeit entlang der Axone auf und sind besonders an axonalen Verzweigungsstellen und energieintensiven Synapsen zu finden.
Über die Hälfte des von Neuronen benötigten ATP wird in den axonalen Endigungen verbraucht. Dort sind etwa eine Million ATP-Moleküle zur Wiederherstellung von Ionengradienten und Kalzium-Spiegeln erforderlich. Für jedes Recycling von synaptischen Glutamat-Vesikeln werden beispielsweise 20.000 ATP-Moleküle benötigt.
Aufgrund ihrer geringen Beweglichkeit in ausgereiften Neuronen würde ein neu im neuronalen Perikaryon abgeschnürtes Mitochondrium Tage brauchen, um vom Zellkörper in die axonalen Endigungen einer großen Nervenzelle mit einem langem Axon zu kommen. Wir müssen daher davon ausgehen, dass sich Mitochondrien auch in Axonen vermehren. Tatsächlich konnte der Nachweis einer axonalen mtDNA-Replikation und mRNA-Translation mitochondrialer Proteine erbracht werden.
Darüber hinaus ist schon seit längerem bekannt, dass Mitochondrien an axonalen Mikrotubuli entlang wandern und bei Bedarf an Stellen mit hohem Energiebedarf arretiert werden können. Damit ist eine angemessene und stabile Versorgung mit ATP in metabolisch aktiven Regionen sichergestellt. Der Transport und auch die Verankerung von axonalen Mitochondrien ist regulierbar, damit eine Nervenzelle auf einen veränderten Stoffwechselbedarf während des neuronalen Wachstums, der Regeneration, aber auch bei hoher synaptischer Aktivität reagieren kann.
Eine länger anhaltende mitochondriale Dysfunktion stellt ein zentrales Problem dar, da sie zu Energiedefiziten und zur axonalen Degeneration führt. Außerdem erhöht sich die Gefahr oxidativer Schäden, da Mitochondrien als Hauptquellen für reaktive Sauerstoffspezies (ROS) gelten. Die Wiederherstellung geschädigter Mitochondrien stellt deshalb einen kritischen Schritt für die Aufrechterhaltung der axonalen Bioenergetik dar.
Freie Radikale können zu einer fehlerhaften Struktur mitochondrialer Proteine führen, die daraufhin durch mitochondriale Proteasen an der inneren Membran und in der Matrix abgebaut werden. Eine weitere Form der mitochondrialen Qualitätskontrolle stellt die Mitophagie dar. Es handelt sich um eine spezielle Form der Autophagie, da hierbei ganze oder fragmentierte Mitochondrien von Membranen umschlossen und abgebaut werden.
Wie in meinem Buch über Neurodegeneration beschrieben, wird ein wichtiger Mitophagie-Mechanismus über die Phosphatase und Tensin Homolog (PTEN)-induzierte Kinase 1 (PINK1) sowie über die E3-Ubiquitin-Ligase Parkin (PARK2) aktiviert. Beide sind genetisch mit der familiären Parkinson-Krankheit assoziiert. Die Blockierung der Mitophagie in Parkin- oder Pink1-Mutanten führt nicht nur zu einer Erhöhung der axonalen Mitochondriendichte, sondern auch zu einer Anhäufung geschädigter Mitochondrien im Zellkörper. Das deutet darauf hin, dass die Mitophagie primär im neuronalen Perikaryon und nicht im Axon stattfindet.
Um die Mitophagie in distalen Axonen zu erleichtern, werden axonale Mitochondrien arretiert, indem das Protein MIRO1 zur Koppelung der Mitochondrien an die Motorproteine der Mikrotubuli über den Parkin-Ubiquitinierungs-Proteasom-Weg abgebaut wird. Bei einem gestörten MIRO1-Abbau werden Mitochondrien also nicht mehr für die Mitophagie arretiert und reichern sich an.
Es ist interessant, dass bei den wichtigsten neurodegenerativen Erkrankungen wie dem Morbus Parkinson, dem Morbus Alzheimer und anderen Syndromen spezifische Genmutationen den mitochondrialen Transport, ihre Verankerung, Spaltung oder Fusion beeinträchtigen und somit den bioenergetischen Stoffwechsel und die mitochondriale Qualitätskontrolle gefährden.
Neue Entwicklungen zu therapeutischen Ansätzen betreffen insbesondere den mitochondrialen Stoffwechsel und den Transfer von Mitochondrien von Zelle zu Zelle. Dieser interzelluläre Organellentransport kann über extrazelluläre Vesikel oder über sog. Tunnel-Nanoröhrchen (TNTs) erfolgen. Dadurch werden gesunde Mitochondrien auf Empfängerzellen mit Energiedefiziten übertragen. Im Gehirn von Mäusen mit einer vorübergehenden fokalen zerebralen Ischämie wurden schon gesunde Mitochondrien aus Gliazellen (Astrozyten) in den extrazellulären Raum hinein freigesetzt und in energetisch gestresste Nervenzellen übertragen und damit das neuronale Überleben gefördert.
Darüber hinaus läßt sich ein bioenergetisches Defizit durch den Transfer von Mitochondrien aus neuralen Stammzellen ausgleichen. Generell kann eine solche mitochondriale Transplantation aber auch direkt durch Verabreichung isolierter Mitochondrien mittels intrazerebraler oder intraarterieller Injektion erreicht werden. Damit wird die oxidative Phosphorylierung in ischämischen Tiermodellen und die mitochondriale Integrität in defekten ZNS-Neuronen wiederhergestellt. Obwohl eine Aufnahme exogener Mitochondrien über die Zelloberfläche via sog. Makropinozytose vermutet wird, sind die genauen Mechanismen, die den Eintritt von Mitochondrien in die Empfängerzellen regulieren, noch weitgehend unbekannt.
Ein pharmakologischer Ansatz zur Förderung des mitochondrialen Stoffwechsels resultiert aus unserem Wissen über Nicotinamid. NAD (Nicotinamidadenin-Dinukleotid) kommt in Obst, Gemüse, Fleisch und Milch vor und stellt einen essentiellen Stoffwechselfaktor dar, der für diverse zelluläre Prozesse von entscheidender Bedeutung ist, z.B. neben dem Energiestoffwechsel auch für die Reparatur von DNA-Schäden.
Erhöhte zelluläre NAD-Spiegel verlängern in Tierversuchen die Lebensdauer und schützen Nervenzellen vor verschiedenen Formen von Stress. In einer kürzlich publizierten Placebo-kontrollierten Studie mit 30 Parkinson-Patienten konnte Charalampos Tzoulis vom Haukeland University Hospital in Norwegen nachweisen, dass die Einnahme von Nicotinamidribosid den NAD-Spiegel im Gehirn und damit dessen Aktivität erhöht. Es ließen sich dabei statistisch signifikante Verbesserungen der Parkinson-Symptome nachweisen.
NAD ist ein entscheidender Cofaktor bei diversen Stoffwechselreaktionen im Zusammenhang mit dem Energiestoffwechsel (Glykolyse, Fettsäureoxidation, Zitronensäurezyklus). Außerdem stellt es ein Co-Substrat für die Sirtuin-Familie der Deacylasen (SIRTs) dar, die zahlreiche mitochondriale Prozesse wie die oxidative Phosphorylierung, die mitochondriale Qualitätskontrolle und ihre Biogenese regulieren. NAD wird aus der essenziellen Aminosäure Tryptophan bzw. aus NAD-Vorläufermolekülen hergestellt und vermindert auch die Amyloid-Protein-Aggregation und Zytotoxizität in Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit.
Aus der Gruppe der bioenergetischen Verbindungen, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, wäre das Kreatin ein möglicher therapeutischer Metabolit, der schon bei ZNS-Verletzungen in Nagetiermodellen erfolgreich eingesetzt wird. Kreatin wird von der Kreatinkinase in Phosphokreatin (PCr) umgewandelt. In Hypoxie- und Ischämie-Modellen mindert die Gabe von Kreatin den axonalen ATP-Verlust und verringert damit Axonschäden. Die Verabreichung von Kreatin verbessert aber auch die durch ein Schädel-Hirn-Trauma verursachten kortikalen Schäden und fördert die Bewegungsfähigkeit in Tiermodellen der Querschnittslähmung. Die bisher an Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen durchgeführten Studien konnten leider nicht überzeugen. Die künftige Entwicklung wirksamerer bioenergetischer Präparate scheint aber ein vielversprechender therapeutischer Ansatz zur Behebung der neuronalen Energiekrise zu sein.
Referenzen:
Brakedal B, Dölle C, Riemer F, …, Tzoulis C (2022) The NADPARK study: A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson's disease. Cell Metabolism 34:396
Burtscher J, Romani M, Bernardo G, Popa T, Ziviani E, Hummel FC, Sorrentino V, Millet GP (2022) Boosting mitochondrial health to counteract neurodegeneration. Progress in Neurobiology 215:102289
Cheng X-T, Huang N, Sheng Z-H (2022) Programming axonal mitochondrial maintenance and bioenergetics in neurodegeneration and regeneration. Neuron 110:1899
Magalhães JD, Cardoso SM (2023) Mitochondrial signaling on innate immunity activation in Parkinson disease. Current Opinion in Neurobiology 78:102664
Bildnachweis: iStock/Sci-Monde