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Signale aus dem Fettgewebe verlängern die Lebensdauer von Nervenzellen


Altern ist ein Prozess des fortschreitenden Verfalls, den ich in meinem Buch über Neurodegeneration ausführlich diskutiert habe (Kapitel 2.1). Der neuronale Zelltod ist auf zellulärer und molekularer Ebene gut untersucht. Dabei sind insbesondere der Zellkern, aber auch Mitochondrien und Lysosomen von entscheidender Bedeutung.


Die von de Duve 1959 entdeckten Lysosomen spielen für den Alterungsprozess eine zentrale Rolle, da sie fast alle Substrate verstoffwechseln können, von denen sich viele über die Zeit in der Zelle anreichern (Abb. 1). Unter den 60 lysosomalen Hydrolasen sind solche, die Zuckerketten (Polysaccharide), Nukleinsäuren (DNA) und Fette (Lipide) spalten. Lysosomen sind also nicht nur an der Protein-Homöostase, sondern auch am Lipidstoffwechsel beteiligt, denn saure Lipasen setzen freie Fettsäuren aus Triacylglycerinen und Cholesterinestern frei.


Abb. 1 Eine Zelle kann diverse Stoffe (gelbe Punkte) von außen per Endozytose (nach Einstülpung der Plasmamembran) aufnehmen, sie in Vesikel (Endosomen) verpacken und innerhalb der Zelle verteilen. Außerdem werden Protein-Aggregate (grün), aber auch ganze Organellen (wie z. B. Mitochondrien, pink) bei Bedarf von intrazellulären Membranen umschlossen. Diese Vorgänge werden als Autophagie bzw. Mitophagie bezeichnet. Autophagosomen fusionieren wiederum mit Lysosomen, die mittels spaltender Enzyme ihren Inhalt abbauen können. Dadurch werden einzelne Aminosäuren, Glukose oder Lipide dem zellulären Stoffwechsel wieder zur Verfügung gestellt (die allermeisten zytoplasmatischen Eiweiße werden aber im Proteasom abgebaut). Weiterhin werden von der endosomalen Membran Vesikel nach innen abgelöst (wie bei der Endozytose). Mehrere Endosomen bilden multi-vesikuläre Körperchen (MVBs, multi-vesicular bodies). Andere Stoffe werden auch per Exozytose direkt in den extrazellulären Raum hinein abgegeben oder in Form kleiner Vesikel (Exosomen) ausgeschleust (Strukturen nicht maßstabsgerecht gezeichnet; ER = endoplasmatisches Retikulum; modifizerte Abb. 2.3 aus Klimaschewski L.P. , Parkinson und Alzheimer heute. Springer, 2021).


In einer kürzlich in Nature Cell Biology publizierten Studie von Meng Wang und Kollegen wird nun ein neuartiger Signalweg vorgestellt, der lysosomal gebildete Fettsäuren als Signale zwischen Fett- und Nervengewebe identifiziert. Sie fördern die Lebensdauer, verzögern also den Alterungsprozess. Die Autoren verwendeten dabei den Fadenwurm, Caenorhabditis elegans, als Modell. Dieser ist vom Menschen evolutionär zwar weit entfernt (mit seinen nur 385 Nervenzellen), stellt aber schon seit vielen Jahren ein anerkanntes Tiermodell neurodegenerativer und altersbedingter Veränderungen im Menschen dar.

Im Darm von C. elegans wird LIPL-4 hergestellt, eine lysosomale saure Lipase. Eine Besonderheit des Wurms ist, dass der Darm als peripherer Fettspeicher fungiert. LIPL-4 wird beim Fasten und in einer langlebigen Wurm-Mutante mit reduzierter Insulin/IGF-1-Signalübertragung aufreguliert. In den Darmzellen aktiviert diese Lipasen-Induktion einen retrograden Lipid-Signalweg vom Lysosom zum Zellkern, um die Transkription und den mitochondrialen Stoffwechsel zu regulieren, was zu einer erhöhten Lipolyse und Lebensdauer führt.


Bislang war die Signalfunktion der Lysosomen bei der Kommunikation zwischen Geweben unbekannt. In der Studie wurde nun aber gezeigt, dass die LIPL-4-abhängige Lipolyse im peripheren Fettspeichergewebe die sog. Dihomo-γ-Linolensäure (DGLA) hochreguliert (Abb. 2). Sie bindet an ein sekretiertes Lipid-Chaperon-Protein (LBP-3) und induziert in Neuronen einen Signalweg zur Förderung der Langlebigkeit. Dabei ist der nukleare Rezeptor NHR-49 von Bedeutung, der ein C. elegans-Homolog von PPARα darstellt. PPARα wird als wichtiger Transkriptionsfaktor spezifisch in Säugetier-Neuronen wirksam und vermittelt die Induktion von Neuropeptid-Genen, die im Wurm eine lebensverlängernde Wirkung haben (z.B. das NLP-11). Nukleäre Rezeptoren sind bekanntermaßen die wichtigsten Vermittler von Lipidsignalen und wurden schon häufiger mit Langlebigkeit in Verbindung gebracht.


Abb. 2 Vermittlung einer nicht-zellautonomen Regulierung der Lebensdauer durch eine spezifische mehrfach ungesättigte Fettsäure, Dihomo-γ-Linolensäure (DGLA), und das Lipid-Chaperon-Protein LBP-3, das vom Fettspeichergewebe zu den Neuronen transportiert wird. LBP-3 bindet an DGLA und wirkt über den Kernrezeptor NHR-49 und das Neuropeptid NLP-11 auf die Verlängerung der Lebensspanne (modifizierte Fig. 8i aus Savini et al., 2022, Nat Cell Biol 24:906-916).


Zusammengenommen zeigt die vorliegende Arbeit, dass von Lysosomen stammende Signale nicht nur den interzellulären Crosstalk regulieren, sondern auch für die Gewebekoordination im Organismus eine wichtige Rolle spielen können. Ob Lysosomen als Signalvermittler für die Koordinierung von Stoffwechsel und Alterung in Säugetieren wirklich relevant sind, bleibt abzuwarten. Insgesamt stellen Lipide aber wichtige Signale in der Gewebe-Kommunikation dar und könnten (z.B. in Form von Nahrungsergänzungsmitteln) vielleicht unsere Lebensspanne beeinflussen. Das ist für die Aufnahme einfach ungesättigter Fettsäuren (Palmitoleinsäure) im Fadenwurm schon nachgewiesen worden.

Referenz:


Savini M, Folick A, Lee YT, … , Ortlund EA, Wang MC (2022) Lysosome lipid signalling from the periphery to neurons regulates longevity. Nature Cell Biology 24:906


Bildnachweis: iStock/Artur Plawgo


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