Wie in meinem Buch über die Regeneration von Nerven diskutiert, stellt die Hemmung der RhoA-GTPase einen vielversprechenden Ansatz zur Förderung axonalen Wachstums dar, wenn die Blockade von RhoA auf Nervenzellen beschränkt wird. Eine Hemmung von RhoA in der Glia des Zentralnervensystems (ZNS), den Astrozyten, verhindert demgegenüber eine axonale Regeneration nach Rückenmarksverletzung.
Inhibitorische Proteine, z.B. die myelin-assoziierten Glykoproteine (MAGs) oder die Narben bildenden Proteoglykane (CSPGs) hemmen axonales Wachstum über eine Aktivierung des Rho/ROCK-Signalweges, der den Aufbau von Aktin-Filamenten im Wachstumskegel unterbindet und seinen Kollaps zur Folge hat. Durch pharmakologische Hemmung von RhoA mittels C3 oder auch von ROCK mittels Fasudil kommt es in nicht-neuronalen Zellen aber zu unerwünschten Effekten, zumindest im ZNS.
In einer im letzten Jahr von Jingmin Liu und Xinrui Ma in Glia publizierten Studie konnte nun gezeigt werden, dass die Ausschaltung von RhoA in Schwann-Zellen, also in peripheren Gliazellen, die Regeneration nach einer Nervenverletzung im PNS aber sogar fördern kann. Dafür verwendeten sie zwei Stämme von Schwannzellen-spezifischen RhoA-Knockout-Mäusen (konditionelle KO-Mäuse).
Die Resultate zeigten, dass die Transdifferenzierung von Schwann-Zellen der wesentliche Mechanismus zu sein scheint, der der verbesserten Nervenregeneration in Schwann-Zell-RhoA-KO-Mäusen zugrunde liegt, da in diesen Tieren die Waller'sche Axondegeneration JNK-abhängig gefördert wird und es zu einer verstärkten Freisetzung neurotropher Faktoren kommt (insbesondere von NT-3, NGF, BDNF und GDNF). Dadurch wird das axonale Wachstum und die Re-Myelinisierung nach einer Ischiasnervenschädigung verstärkt, was zu einer schnelleren Übertragung von Aktionspotentialen, verbesserten Laufbewegungen und geringeren Muskelschwund führte.
Zusammengenommen unterstreichen die neuen Erkenntnisse, dass eine zellspezifische Beeinflussung von RhoA einen neuartigen und wirkungsvollen Ansatz zur Förderung axonaler Regeneration im Nervensystem darstellen könnte.
Referenz:
Liu J, Ma X, Hu X, Wen J, Zhang H, Xu J, He Y, Wang X, Guo J (2023) Schwann cell-specific RhoA knockout accelerates peripheral nerve regeneration via promoting Schwann cell dedifferentiation. Glia 71:1715
Bildnachweis: Abb. 1.22 aus Klimaschewski L.P. Die Regeneration von Nerven und Rückenmark. Springer, 2023