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Vergrößerte Vesikel in Axonen verursachen Netzwerkdefizite


Bei der Alzheimer-Krankheit kommt es zu einer Anhäufung von Bläschen (endolysosomalen Vesikeln) in Nervenzellen. Es wird angenommen, dass diese aus einer gestörten Fusion zwischen Endosomen und Lysosomen resultieren, was zu einer Ansammlung von Material in den Vesikeln führt. Eine Anreicherung von Proteinen kann zur Pathogenese der Alzheimer-Krankheit beitragen, indem der normale Proteinumsatz und die Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase gestört wird (s. Kapitel 2.3.3 in meinem Buch über Neurodegeneration).


Der Morbus Alzheimer ist durch die Bildung von Protein-Plaques gekennzeichnet, die hochgradig aggregierte Aβ-Peptide enthalten und von neuronalen Fortsätzen (Axonen) umgeben sind, Sie weisen abnorme Schwellungen und eine Vielzahl großer Vesikeln auf. Wie Yuan und Kollegen von der Yale University in New Haven, USA, aus der Arbeitsgruppe von Jaime Grutzendler kürzlich gezeigt haben, beeinträchtigen diese dystrophischen Neuriten die Funktion diverser neuronaler Schaltkreise erheblich.


In der Arbeit wurden mithilfe hochauflösender Videomikroskopie einzelne Neuriten mit oder ohne Plaque-assoziierten dystrophischen Veränderungen in lebenden Mäusen untersucht. Dabei stellten die Autoren fest, dass sich die Größe der axonalen Schwellungen dynamisch über längere Zeiträume hinweg verändert (teilweise über Monate). Einige pathologisch veränderte Axone kehrten in den Normalzustand zurück, was darauf hindeutet, dass die Schwellungen nicht unbedingt auf degenerierende Axone hinweisen.


Um die Auswirkungen dystrophischer Neuriten auf neuronale Funktionen zu untersuchen, maßen die Autoren den Einstrom von Kalziumionen in die Neurone hinein. Sie konnten zeigen, dass ein vergrößertes Volumen der axonalen Schwellungen elektrische Aktivität reduziert, die Leitungsgeschwindigkeit verringert und die Ausbreitung von Aktionspotenzialen blockiert. Da die Gehirne von Menschen im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit mehr als 20 Plaques pro Quadratmillimeter enthalten, spielen axonale Leitungsanomalien daher wahrscheinlich eine bedeutsame Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Symptome.


Weiterhin können dystrophische Neuriten als Hotspots für die intrazelluläre Anhäufung von Tau- und Amyloid-Vorläuferproteinen angesehen werden. Diese blockieren den bidirektionalen Transport von Biomolekülen zwischen dem Zellkörper (Perikaryon) und den synaptischen Endigungen einer Nervenzelle. Offenbar sind aber auch die von Yuan et al. gefundenen abnorm vergrößerten Vesikel und multivesikuläre Körperchen (MVBs) daran beteiligt.


In diesem Zusammenhang wurde von den Autoren das Enzym Phospholipase D3 (PLD3) als ein möglicher auslösender Faktor identifiziert. PLD3 ist ein Transmembranprotein, das vorwiegend im endolysosomalen System lokalisiert ist und nachweislich eine Rolle bei der Regulierung der Fusion zwischen Endosomen und Lysosomen spielt. Frühere Studien hatten gezeigt, dass die Expression von PLD3 in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten erhöht ist und dass umgekehrt eine Reduktion von PLD3 die Anhäufung von Amyloid-Peptiden (Aβ) in den Gehirnen von transgenen Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit verringern kann.


Damit könnte PLD3 ein vielversprechendes Ziel für therapeutische Interventionen darstellen. In weiteren Studien müsste allerdings noch untersucht werden, welche zellulären Mechanismen den positiven Auswirkungen der Ausschaltung von PLD3 zugrunde liegen. Außerdem bleibt unklar, wie die auch beim Menschen nachweisbaren PLD3-Varianten das Alzheimer-Risiko erhöhen und die Ansammlung von Organellen in dystrophischen Neuriten fördern.


Es ist seit mehr als 30 Jahren bekannt, dass synaptische Anomalien und ein Verlust von Synapsen als Prädiktoren für den kognitiven Abbau bei der Alzheimer-Krankheit herangezogen werden können. Die synaptische Dysfunktion wird dabei schon durch niedrige Konzentrationen von löslichem Amyloid-β ausgelöst und tritt unabhängig von den unlöslichen Amyloid-Plaques auf. Daher ist die Alzheimer-Krankheit im Wesentlichen als eine Störung der Synapsen und als eine Dysfunktion von neuronalen Netzwerken anzusehen. Diese Hypothese wird durch die Erkenntnis gestärkt, dass gegen Aβ gerichtete Therapien zwar Plaques wirksam beseitigen können, aber nur wenig positive Effekte auf kognitive Funktionen haben.


Referenz:


Yuan P, Zhang M, Tong L, Morse TM, McDougal RA, Ding H, Chan D, Cai Y, Grutzendler J (2022) PLD3 affects axonal spheroids and network defects in Alzheimer’s disease. Nature 612:328


Bildnachweis: iStock/Rost-9D

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