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Ziel-spezifische Regeneration im Rückenmark der Maus




Die weithin bekannten Arbeitsgruppen um die Schweizer Neuroforscher Gregoire Courtine und Mark Anderson haben bereits in früheren Studien gezeigt, dass eine Regeneration von Axonen über komplette Rückenmarksläsionen hinweg möglich ist. Allerdings blieb das Labor aus Lausanne der wissenschaftlichen Community bisher den Beweis schuldig, dass auch eine substanzielle Erholung der Funktion erfolgen kann.


In einer aktuellen Publikation nahmen Jordan W. Squair und Kollegen nun Axone einer ganz bestimmten Neuronengruppe unter die Lupe, die nach spezieller Behandlung ihre vor der Läsion innervierten Zielneurone im lumbalen Rückenmark der Maus wieder ansteuern. Diese im renommierten Journal „Science“ veröffentlichten Daten werden heute in meinem Blog von cand. med. Leander Julius Ruchti vorgestellt.


Die Forscher um Courtine und Anderson identifizerten zuerst mittels retrogradem Fluoreszenz-Labelling eine spezielle Gruppe von Nervenzellen im thorakalen Rückenmark, die lumbal gelegene Motoneurone innervieren. Nach Einzelzell-RNA-Sequenzierung wurden die Homeobox-Transkriptionsfaktoren Vsx2 und Zfhx3 in einzelnen dieser Zellen nachgewiesen. Zfhx3 ist ein Marker, der axonale Projektionen über eine längere Distanzen anzeigt, während Vsx2 besonders in definierten Projektionsneuronen des motorischen Systems während der Entwicklung exprimiert wird. Offenbar sind diese Neurone bei der unverletzten Maus aber nicht direkt am Laufen beteiligt, sondern befinden sich in einer Art Warte- bzw. Ruheposition.


Mittels Applikation chemoattraktiver Faktoren und Reaktivierung intrinsisch-neuronaler Wachstumsprogramme war bereits in früheren Arbeiten eine ausgeprägte axonale Regeneration über eine komplette Rückenmarksverletzung hinweg nachgewiesen worden. Da eine funktionelle Erholung aber ausblieb, applizierten die Wissenschaftler um Jordan W. Squair zusätzliche GDNF-Depots in das lumbale Rückenmark und verwendeten auch Lentivirus-basierte Systeme, um mittels Gentherapie GDNF dauerhaft bereitstellen zu können.


Darüberhinaus reaktivierten sie die intrinsische Wachstumskapazität von Neuronen oberhalb der Läsion durch Überexpression von Osteopontin, insulinähnlichem Wachstumsfaktor 1 (IGF1) und ziliärem neurotrophen Faktor (CNTF). Weiterhin wurde die Bildung von wachstumsfördernden Substraten im Bereich der Verletzung durch zeitlich verzögerte Gabe von Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF2) und epidermalem Wachstumsfaktor (EGF) gefördert.


Sowohl das Fluoreszenz-Labelling als auch die funktionelle Analyse der so behandelten Mäuse zeigten daraufhin eine ausgeprägte axonale Regeneration mit Wiederherstellung der Motorik. Die Spezifität des Ansatzes wurde über eine Stimulation supraspinaler Neurone in der Formatio reticularis, die thorakale Vsx2/Zfhx3-positive Rückenmarksneurone innervieren, und dadurch ausgelöster elektrischer Potentiale in der Beinmuskulatur nachgewiesen.


Bei der Durchführung von Lauftests zeigte sich eine gute Erholung der Schrittfunktion, die nach chemischer Ablation der regenerierten Vsx2/Zfhx3-positiven Neurone ausblieb. Somit konnte auch bewiesen werden, dass diese spezielle thorakale Neuronengruppe entscheidend zur Regeneration nach Rückenmarksläsion beträgt und nicht etwa andere Nervenzellen die Aufgabe übernehmen.


Bei aller methodischer Raffinesse und beeindruckender funktioneller Ergebnisse muss aber abgewartet werden, ob die in der Maus nachgewiesene neuronale Projektion auch beim Menschen vorhanden ist und nach einer Querschnittsverletzung und spezifischer Regeneration die Schrittmotorik tatsächlich wiederherstellen könnte.

 

Referenz:


Squair JW, Milano M, de Coucy A, …, He Z, Bloch J, Sofroniew MV, Courtine G, Anderson MA (2023) Recovery of walking after paralysis by regenerating characterized neurons to their natural target region. Science 381:1338


Bildnachweis: iStock/Firstsignal

 

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