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Zytotoxische T-Lymphozyten begrenzen die Alzheimer-Pathologie


Beim Morbus Alzheimer, aber auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen, produzieren angeborene immunkompetente Zellen im Gehirn, die sog. Mikroglia-Zellen, eine Reihe von entzündlich wirksamen Zytokinen. Darüber hinaus gelangen aber auch Zellen der später erlernten, adaptiven Immunität, wie z.B. CD8-positive T-Lymphozyten, in das Gehirn. Ob diese Zellen eine schützende oder eine schädigende Rolle bei neurologischen Erkrankungen spielen, ist bisher umstritten.


In einer im letzten Jahr publizierten Arbeit konnten nun Wei Su und seine Kollegen um Hongbo Chi von der immunologischen Abteilung des St. Jude-Kinderkrankenhauses in Memphis, Tennessee (USA), zeigen, dass es bei der Alzheimer-Krankheit zu einer Anhäufung von CD8+ T-Zellen kommt. Sie entfalten offenbar eine schützende Rolle, da sie mikrogliale Aktivität, Aβ-Bildung und den Gedächtnisverlust begrenzen können.

 

Die Autoren identifizierten mittels Einzelzell-RNA- und T-Zell-Antigenrezeptor (TCR)-Sequenzierung einen Chemokin-Rezeptor (CXCR6), der für die Anreicherung von CD8+ T-Zellen im Gehirn notwendig ist. Sie konnten zeigen, dass die Rekrutierung der Lymphozyten in sog. 5×FAD-Mausgehirne, einem Tiermodell der Alzheimer-Krankheit, die mikrogliale Produktion eines CXCR6-assoziierten Chemokins (CXCL16) erfordert. Interessanterweise ist CXCL16 im postmortalen Hirngewebe von Alzheimer-Patienten im Spätstadium erhöht.

 

Demgegenüber waren in CXCR6-defizienten 5×FAD-Mäusen die CD8+ T-Zellen deutlich reduziert. Daneben war auch eine erhöhte Aβ-Akkumulation und schlechtere kognitive Funktion im Vergleich zu Kontrolltieren nachweisbar. Eine hochauflösende Bildgebung von 5×FAD-Gehirnen zeigte eine Kolokalisation von CD8+ T-Zellen mit Mikroglia in der Nähe von Aβ-Plaques, was auch in den Gehirnen von Patienten mit Alzheimer beobachtet wird.

 

Zusammengenommen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine CXCL16-CXCR6-Achse zytotoxische (CD8+) T-Zellen in Alzheimer-Gehirne rekrutiert, um mikrogliale Funktionen zu unterdrücken und die Krankheitspathologie zu reduzieren. In der Tat zeigen Alzheimer-Mäuse, denen alle T- und B-Zellen sowie die natürlichen Killerzellen fehlen, eine verstärkte Symptomatik bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen.

 

Referenzen:

 

Su W, Saravia J, Risch I, …, Peng J, Chi H (2023) CXCR6 orchestrates brain CD8+ T cell residency and limits mouse Alzheimer’s disease pathology. Nature Immunology 24:1735


Foley JF (2023) Restraining neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Science Signaling 16:eadl4458

 

Bildnachweis: iStock/selvanegra

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